欧洲医药产品管理局关于临床研究中基线协变量的考虑要点.pdfVIP

中 国 临床 药 理 学 杂 志 第 25卷 第5期 2009年9月(总第 121期) 欧洲医药产品管理局关于临床研究中基线协变量 的考虑要点 ’ EMEA’Spointsofconsiderationonclinicalbaselinecovariate 唐健元 ，杨志敏 摘要：在临床研究中，基线协变量有可能会对主要结局造成重要影响。欧盟医药 产品管理局于2003年专门就基线协变量问题制定了相关指导原则 ，其中见解可 为国内新药研究提供一定参考。 (国家食品药品监督管理局 药品审评中心，北京 关键词：欧洲医药产品管理局；基线协变量 100038) 中图分类号：R954 文献标识码：C 文章编号：1001—6821(2009)05—0460—40 TANG Jian—yuan，YANGZhi—min “人用药品注册技术要求 国际协调会议”(InternationalConfer- ence on Harmonization ofTechnicalRequirements for Registration of PharmaceuticalsforHumanUse，ICH)E9指南，曾简要提及协变量调 (CenterforDrug Evaluation，State 整问题。E9指出，研究者应在试验中证实所预计的协变量是否会对 FoodandDurgAdministration，Be ng 主要结局产生重要影响；同时，为改善结论的准确性和弥补任何组间 100038，China) 不平衡现象，还应在分析中说明如何考虑这些协变量。另外，E9也 强调，不应在随机化之后，再调整协变量指标，因为这会影响对疗效 的评价。 基线协变量是指受试者在服试验药物前，预计会对主要变量分 析产生重要影响的一个定性因素或一个定量变量。这类变量可以是 人 口统计学变量，如年龄和体质量；也可以是疾病情况，如病程或病 情严重程度；还可以是一些疾病预后因素，如通常认可的病理生理基 础；当然还有一些其他因素如中心或研究者等。基线协变量在临床 试验期间有2个阶段需要考虑：一是在随机化过程中，作为分层因 素；其次是在分析过程 中便于调整 。目前有许多不同的技术用于调 整基线协变量，可根据协变量和结局变量 (outcomevariable)的性质 进行选择，例如当主要结局是定量时，通常用方差分析或协方差分 析；如果主要结局是一个二元或分类变量时，则用 Logistic回归；如果 是时间一事件数据 ，则可用 Cox回归。 1 设计考虑 1．1 分层 随机化处理是为了使各个协变量水平在不同治疗组间得以均 衡。若不平衡趋于支持试验组时，则需特别关注。分层随机通常用