地氯雷他定衍生物设计、合成及抗组胺活性研究.pdf

摘 要 过敏性疾病是一种人类常见病，其发病机制与人体内的一种活性物质—组胺 有关。氯雷他定是治疗过敏性疾病的一线药物，是第二代三环类抗组胺药物，其 体内活性代谢产物地氯雷他定由于其抗过敏作用强，作用持久，无明显的镇静及 心脏毒副作用，有取代氯雷他定的趋势。但是临床发现，低浓度下，由于其对M 胆碱的选择性和 H1 受体相似，因此不可避免的会出现口干、眩晕、疲劳、头痛 等副作用。另外，高浓度下，对钾通道也有阻断作用。 本文目的是对地氯雷他定进行结构修饰，以期获得目标化合物，从而进行活 性测试，筛选出抗组胺活性更好，毒副作用更小的抗过敏药物。 首先，本文对合成地氯雷他定衍生物所需的重要中间体N-羟烷基-4-哌啶酮 的合成进行了研究。以氨基醇和丙烯酸甲酯为原料，经 Michael 加成，Dieckmann 环合，脱羧等反应，合成了 5 个 N-羟烷基-4-哌啶酮，收率在 2 1.9%~45.6%之间。 对环合过程中甲醇钠的用量进行了考察，得出 n(二次加成产物):n( 甲醇钠)=1:1.6 为最佳摩尔比。对在合成 N-羟己基-4-哌啶酮过程中出现的羟醛缩合副产和氯代 副产进行了分