中国肾移植患者环孢素遗传药理学研究.pdf

摘要 背景与目的： 肾脏移植是终末期肾病的首要选择，在过去的几十年中，肾移植受体和移植 物的存活率有了显著提高，这主要归功于高效免疫抑制剂，特别是环孢素A 动力学差异大、治疗窗窄的特点，临床上需要对其进行血药浓度监测，从而降低 排斥反应及不良反应的发生，提高移植肾的存活率。CsA是P450酶系CYP3A P450 (Cytochrome resistancel， 的底物，CYP3A基因及P．糖蛋白的编码基因多药耐药(Multidrug MDRl)基因具有多态性。我们推测其多态性可能是导致CsA药动学个体差异的 性对中国肾移植患者术后不同时间CsA药动学的影响。 方法： 选取以CsA+吗替麦考酚酯+糖皮质激素为基础免疫抑制剂治疗的132例中 国汉族肾移植患者。采用聚合酶链反应一限制性片段长度多态性(Polymerase chainreaction-restriction fragmentlength MDRl chain detection (Polymerasereaction．1igase 度(服药后2小时浓度，C2)采用荧光偏振免疫分析法测定，并以CsA浓度／(日 剂量／体重)为校正浓度，采用单因素分析法(ANOVA或Kruskal．WallisH检验) 和多元线性回归法，考察基因多态性及性别、随访年龄、红细胞比容(hematocrit， transaminase， HCT)、血清肌酐(serunlcreatinine，Scr)、血清谷丙转氨酶(alanine 舢-一T)、血清白蛋白(serumalbumin，ALB)等临床混杂因素对肾移植患者术后 度的影响。 结果： 1，基因型分布情况 1236T、MDRl2677T、MDRl2677A、MDRl 132例肾移植患者中，MDRl 和6．2％。 2．单位点分析 单因素分析显示MDRlC1236T与移植术后8．15天CsA的谷浓度及术后1 年以上的峰浓度及谷浓度相关。MDRlG2677T／A与移植术后1年以上峰浓度及 谷浓度相关。MDRlC3435T则与术后16．30天的峰浓度及术后1年以上峰谷浓 术后1个月以后的峰谷浓度相关。 应用多重线性回归的方法，考察引入多个临床协变量后，基因多态性对CsA 浓度的影响。结果与单因素分析有较大差别，MDRlC1236T与移植术后1．15 天CsA的谷浓度及术后1年以上的峰浓度相关。MDRlG2677T／A与移植术后1 C3435T则与术后16．30 年以上峰浓度及术后16天至1年的谷浓度相关。MDRl 天和1年以后的谷浓度以及8．30天的峰浓度相关。CYP3A4*1G影响移植术后1 年以后的谷浓度以及8天以后的峰浓度。CYP3A5·3只与术后1年以后的谷浓度 相关。结果总结见表2。 表1基因多态性对CsA血药浓度的影响(多重回归分析结果总结) NS，not significant 2 3．CYP3A4／5联合分析 浓度，亦影响术后1年以内的峰浓度，结果总结见表2。CYP3A4／5AA．AA型患 mg／ml，而AA．从型为8．19 度平均为202．10mg／ml，而AA-AA型为127．65mg／ml，较GG-GG型低约37％。 但多重线性回归分析显示各模型校正R平方均QO％，因此可解释总变异的比例 较低。 表2CYP3A4／5联合基因型对CsA血药浓度的影响 丛Q丛Q塑!丛Q地至塑!圣 三!Z星竺 levels／24h Co dose／bodyweight(mg／m1) 单因素分析