预处理对脑和脊髓保护作用研究进展.docVIP

预处理对脑和脊髓保护作用1．缺血预处理和缺血耐受 1986年Reimer等观察到反复短暂的缺血/再灌注并未引起心肌ATP消耗增加及细胞坏死。Murry等预先对犬心脏给予5min缺血，5min再灌注，重复4次，然后给予心肌缺血40min/再灌注，发现重复短暂的缺血/再灌注处理可减轻随后的严重心肌缺血损伤，表现为心肌梗死范围较对照组下降75%，由此Murry提出了缺血预适应或预处理（ischemi preconditioning, IPC）的概念，即组织给予短暂缺血可对随后的长时间缺血损伤产生保护作用，缺血预处理所诱导的心脏保护作用被定义为缺血耐受（ischemic tolerance）。随后一系列的研究表明，不同种属哺乳动物包括人类的多种脏器均有此现象，如骨骼肌、小肠、肝、肾、肺、脑等。 脑和脊髓都存在缺血预处理和缺血耐受现象。Kitagawa等（Kitagawa.1990）最早在沙土鼠全脑缺血模型上观察到短暂的亚致死性全脑缺血能减轻随后较长时间的全脑缺血损伤。Glazier等在大鼠大脑中动脉阻闭（MCAO）模型上也观察到了缺血耐受现象。随后研究者发现经脑缺血预处理的小鼠对随后的再灌注损伤可产生耐受。随后的十多年中，进行了大量关于缺血预处理的研究，发现缺血预处理现象涉及多种缺血方式，短暂全脑缺血可逆转随后持续MCAO引起的局灶性缺血损伤，单次或多次短暂的局灶性脑缺血可对随后较长时间的局灶性脑缺血产生耐受。此外，缺血预处理现象不仅存在于成年动物。将怀孕大鼠于孕17d钳闭其子宫血管30min，造成胎鼠宫内缺血缺氧，新生鼠于生后7d制成缺血缺氧脑损伤模型，结果显示经处理后的新生鼠较未处理组的脑梗死容积及脑损伤程度显著降低，表明对胎鼠预处理即可产生对缺血缺氧的耐受。在脊髓也存在缺血预处理现象。Munyao等[Munyao et al.1998]研究发现，在阻闭兔主动脉30min之前12h先给予125min缺血预处理， 实验组动物的下肢运动功能显著好于未经预处理的对照组。Matsuyama等[Mastsuyama et al.1997]在犬主动脉阻断模型中进行脊髓缺血预处理的研究中发现，对照组6只犬中有3只发生截瘫，而预处理组6只犬无一发生截瘫。 预处理诱导的缺血耐受现象实际上是机体对损伤的一种适应性反应，预处理启动了机体内源性保护机制。其保护效应可被分为两个阶段：早期效应为即刻发生，保护效应弱，持续仅1-2h；晚期效应，或称延迟性效应，发生于刺激后24h左右，保护效应强，持续约72h。预处理现象的发现为寻找能减少组织细胞发生不可逆损害的措施提供了新的突破点。 预处理效应的临床意义之一，在于它可能被应用于择期手术的器官保护中，如经皮冠状动脉成形术（PTCA），动脉瘤切除术等需要暂时阻闭血流或有潜在缺血性损害危险的手术。但应注意较长时间或持续超耐受阈值的缺血却能加重缺血性损伤。吴超然等结扎双侧颈总动脉3、4、6、8min作为缺血预处理，发现经3或4min 缺血预处理的模型未观测到海马区神经元损伤，对随后发生的致死性缺血的保护作用也很弱，6min的缺血预处理对随后发生的18min致死性脑缺血的保护作用很明显，而8min的缺血预处理模型会造成海马区神经元的缺血性坏死[吴超然等. 2002]。Glazier等用局灶－局灶脑缺血耐受模型阻闭Wistar大鼠一侧大脑中动脉20min进行预处理，24h后再阻闭双侧颈内动脉10min，4d后发现，原大脑中动脉阻闭区域皮质神经元坏死密度较该侧的其他区域和对侧明显减少[Glazier et al.1994]。以上研究说明，脑缺血耐受对预处理时间有一定的要求，预处理时间太短，不足以对细胞产生保护性，预处理时间太长引起细胞的坏死而不能获得缺血耐受缺血预处理在临床应用中具有一定困难。因此，近年来，人们一直在寻找非缺血预处理方法，包括化学和物理方法等，希望最终将其应用于临床。 2．非缺血预处理措施 2．1 高压氧与吸氧预处理 缺血性损害发生后给予高压氧（Hyperbaric oxygen，HBO）治疗已被证实可以改善脑组织氧供，减轻脑水肿，缩小脑梗死范围，并增强神经元的存活能力。由于HBO已经较安全地用于临床，如果HBO被证明能模拟缺血预处理的效果将具有重要的临床意义。 Wada 等 [Wada et al.1996]发现重复给予HBO可诱导沙土鼠CA1区神经元产生对随后的致死性缺血的耐受。在MCAO模型中，我们[Xiong et al. 2000]观察到 HBO预处理(1h/d，3 或5 d，2.5ATA) 可将120min MCAO所致大鼠脑梗死容积由171.5±113 mm3 降至16.2±28.8 mm3 (P0.01)，HBO预处理组动物的神经功能障碍评分也显著改善；但对永久性MCAO所致脑损伤无保护作用。