大剂量MTX的临床应用.pptVIP

大剂量MTX的临床应用 甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX），又称氨甲蝶呤，化学结构与叶酸相似。MTX是叶酸抗剂，抗代谢药物。 常规剂量：30-40mg/m2 大剂量MTX：20mg/Kg/次 或 ? 1g/m2/次。 临床应用：急淋白血病、非何杰金氏淋巴瘤、骨肉瘤等。 一、MTX作用机制 MTX对二氢叶酸还原酶有强大而持久的竞争性抑制作用，使二氢叶酸不能变成四氢叶酸，从而使5，10-亚甲四氢叶酸不足，脱氧胸苷酸（dTMP）的合成受阻，影响DNA的合成(图1)。 甲酰四氢叶酸 （救援剂）  四氢叶酸 还  原 甲氨蝶呤  酶  5，10-甲撑 四氢叶酸 二氢叶酸 叶酸?  脱氧尿苷酸 脱氧胸苷酸 DNA  脱氧胸苷酸合成酶?  图1 甲氨蝶呤阻断DNA合成的作用环节和甲酰四氢叶酸救援机制?? 大剂量MTX的临床应用 １、大剂量MTX长时间作用于肿瘤细胞能克服肿 瘤细胞对MTX的耐药性而达到治疗目的。 2、 MTX与二氢叶酸还原酶的结合是可逆的，如 有多余的二氢叶酸存在，就会在未被MTX占 据的结合点上发生竞争性结合，并被还原 为四氢叶酸。 大剂量MTX的临床应用 3、甲酰四氢叶酸能为增殖中的细胞提供还原叶酸，也能促使MTX从细胞内游离出来，减少细胞内游离的MTX的浓度。使DNA和RNA的合成作用得以完成，从而挽救正常细胞和肿瘤细胞。 大剂量MTX的临床应用 血药浓度与疗效和毒性的关系 1.血药浓度与疗效 大剂量MTX可穿透各种生理屏障（血脑屏障，血眼屏障，血睾屏障）；可扩散到血循环较差的实体瘤；可直接由血渗透至细胞膜内，维持有效的杀伤浓度，克服耐药。 大剂量MTX的临床应用 MTX抗肿瘤的作用强度与肿瘤对MTX的 敏感程度有关；与投药后所达到的高血药浓度以及持续在此浓度的时间有关。 MTX有治疗作用的血清浓度：治疗开始后24小时为1?10-5mol/L 大剂量MTX的临床应用 2．血药浓度与毒性反应 MTX抑制恶性细胞的同时也对正常组织和器官的细胞产生毒性作用。 细胞中毒的严重程度和接触时间的关系比和浓度的关系更大。即；作用时间长短比血药浓度更重要。 大剂量MTX的临床应用 MTX中毒的血药浓度； 24小时 ? 10-5mol/L； 48小时 ? 10-6mol/L； 72小时 ? 10-7mol/L MTX浓度在10-7mol/L以下，既无疗效，也无明显的毒性作用。已受MTX抑制的细胞，要在血清MTX浓度低于2?10-8mol/L时才能恢复合成DNA的能力。 甲氨蝶呤的不良反应 不良反应 发生率 临 床 表 现 处 理 消化道反应 7-39% 恶心，呕吐，腹泻 对症治疗或补液 消化道粘膜炎 6-9% 口腔溃疡，胃炎 注意口腔卫生 有感染者用抗菌素 骨髓抑制 5-8% 全血减少 必要时输血，抗菌素 肝功能受损 2-8% 一时性转氨酶胆红素升高 停药后能恢复 肾功能受损 1-7% 血肌酐升高，少尿,无尿 碱化尿液，输液 皮肤异常 1-4% 红斑性皮疹，痤疮