核因子-κB的作用及在心血管疾病治疗中的研究进展.DOCVIP

临床医学论文-核因子-κB的作用及在心血管疾病治疗中的研究进展 【摘要】? 核因子-κB （NF-κB）是一种参与了多种心血管疾病的病理生理过程且具有基因转录多项调控作用的转录因子。NF—κB存在于心肌细胞、血管平滑肌细胞及内皮细胞中，参与多种心血管疾病的发生、发展。适当地抑制NF-κB的活化对于心血管疾病的治疗具有积极的作用。NF-κB已经引起心血管领域的广泛关注，各学者正进一步研究其在心血管疾病发生、发展不同阶段的活化特征及程度，如何更安全、更有效地进行适度干预将成为今后研究的主要方向。 【关键词】? 核因子-κB；心血管疾病；基因转录;调控因子 ??? 核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)是1986年由美国麻省理工学院癌症研究中心的Bltimore和麻省Whitehead生物医学研究所的Rwiansen发现的。他们在成熟B细胞和浆细胞中发现的这种蛋白能与免疫球蛋白K轻链内含增强子的特异性序列结合。该序列由10个核苷酸组成(5-GGGACTTTCC-3)，命名为κB。1996年Baeuerie等[1]的研究显示，NF—κB能与调控免疫应答、炎症反应、细胞分化和生长、细胞黏附和细胞凋亡所必需的许多细胞因子、黏附因子等基因启动子或增强子部位的κB位点发生特异性结合。它启动和调节这些基因的转录，在机体的免疫应答、炎症反应和细胞的生长发育等方面发挥重要作用。现检索相关文献对核因子-κB的作用以及在心血管疾病治疗中的研究进展作一综述。 ??? 1?? 核因子-κB的组成结构及生物学特性 ??? NF-κB是由NF-κB／Rel蛋白家族的两个亚基组成的二聚体蛋白质，几乎存在于所有细胞中。Siebenlist等[2]的研究表明，核因子-κB家族包括NF一κB1（p50）、NF一κB2(p52)、RelA(p65)、RelB和c-Rel，其共同特点是拥有由300个氨基酸组成的高度保守的Rel同源结构域。其RHD内含DNA结合区，二聚化区和核定位序列，分别具有与DNA—κB序列结台、与同源或异源亚基二聚化以及与NF—κB抑制蛋白(IκB)家族成员相互作用并携带核定位信号(NLS)，参与活化的NF-κB 由细胞质向细胞核迅速移动等功能[3]。P65与P50或c-Rel组成的复合物是最常见的异形二聚物，也是NF-κB的活化形式，故也通常将NF-κB定义为p5O／p65异源二聚体。 ??? 目前有较多文献报道生物体细胞在静息状态时，NF-κB的p56亚基与抑制蛋白IκB (inhibitor kappaB，IκB)单体结合，而使NF-κB处于失活状态。由于覆盖了050蛋白的核定位信号，致其不能暴露，因而不具有调节基因转录的能力。当人体细胞受到某些病理因素的侵袭，如细胞因子（IL、TNF等）、病毒（流感病毒、柯萨奇病毒等）、脂多糖（LPS）、双链RNA、活性氧自由基、紫外线等，就可导致NF-κB激活。主要是通过多种信号通路或激酶使IKB如IκB如IκBaN端调节区的Ser32／36磷酸化，随后该区赖氨酸碱基发生遍在蛋白化(ubiquitin)并在蛋白酶小体(proteasome)的作用下发生裂解，从而NF-κB二聚体发生核移位。入核的NF-κB二聚体与基因上的κB位点发生特异性结合，从而促进相关基因的转录[4，5]。基因转录后，细胞内的IκB的合成也随之启动。新合成的κB能使与DNA结合的p5O~p65二聚体失活NF-κB返回细胞质被重新利用，如此循环调控维持细胞内环境稳定[6]。 ??? 由众多激酶组成的信号传导通路还不十分清楚。目前已证实IκB激酶(IκK)是最关键的激酶，它包括IκKα和IκKβ，可分别使IκBα的ser32／36，IκBβ的ser19／23磷酸化。结合lee等[7]的发现可大致推测NF-κB活化的信号传导过程为：外界刺激作用于细胞，经复杂跨膜信号传递作用于Ras蛋白。Ras蛋白酶及NIK（NF-κBinducing Kinase，丝裂素活化蛋白激酶家族成员，MAPKKK）／NEκK 1（另一个MAPKKK成员）激活，从而诱使IκK特异位点丝氨酸磷酸化。激活的IκK与蛋白酶小体使IκB磷酸化并从NF-κB—IκB复合物解聚，NF-κB活化并核易位。 ??? 2?? 核因子-κB与心血管疾病的关系 ??? 新近研究发现，NF-κB与多种心血管疾病如心功能不全、冠心病、动脉粥样硬化、缺血-再灌注损伤以及严重创伤、烧伤、SIRS、MODS等继发性心血管功能损害的发生和发展均有密切的关系。 ??? 2．1?? NF-κB与心功能不全的关系?? 心功能不全是一种严重的心血管疾病。无论有无症状的心力衰竭，都会对人的健康乃至生命构成严重威胁，近些年的研究表明，NF-κB介导的炎症及与凋亡的关系在心力衰竭的整个病