米诺环素及蛇床子素对C57BL6小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的作用及机制研究.pdfVIP

米诺环素及蛇床子素对C57BL／6小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的作用及机制研究 米诺环素及蛇床子素对C57 BL／6小鼠实验性自身 免疫性脑脊髓炎的作用及机制研究 学科、专业：神经病学 博士研究生：陈晓红 导 师：胡学强 教授 摘要 背景 nervous 多发性硬化(multiplesclerosis，MS)是机体针对中枢神经系统(central system，CNS)的髓鞘抗原、以中枢白质脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病。多发于 青壮年，呈慢性病程，迁延不愈。MS病因和发病机制尚未完全阐明，且缺乏确 切有效的治疗手段。目前现有的治疗MS的药物包括糖皮质激素 ucocorticosteroids，GcsFp一干扰素(interferon—B，IFN—f3)、寡聚多肽(格拉默， (gl glatiramer 米托蒽醌(mitoxantrone)等，这些药物主要针对MS患者的免疫功能进行调节，相 当一部分患者治疗效果不好。开发新的治疗MS药物、开发已有药物的新用途或 联用现有的MS治疗药物足当前MS药物治疗研究的热点。 第一章 米诺环素联用强的松对实验性自身免疫性脑脊髓炎的作用 及机制研究 目的 米诺环素足第二代半合成的四环素类抗生素，具有抗炎、免疫调节 和神经保护等药理学特性，目前已广泛应用于神经科多种疾病包括脑血管病(出 血／缺血性)、脊髓损伤、帕金森病和肌萎缩性侧索硬化等的治疗。近年来发现米 I 米诺环素及蛇床子素对C57BL／6小鼠实验性自身免疫性脑脊髓炎的作用及机制研究 autoimmune 诺环素对MS的动物模型实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimental 的常规治疗手段，但一些患者的治疗效果常因其伴随的副作用所限制，已有研究 提高治疗效能及减少GCS用量。本研究的目的丰要通过联用亚有效剂量的米诺 环素和强的松(一种常用的合成的口服GCS)对EAE的作用及探讨其相关机制， 为MS的治疗探索一种新的治疗手段。 35_55 方法使用髓鞘少突胶质糖：蛋(myelinoligodendrocyteglycoprotein aminoacid BL／6小鼠，复制EAE模型。在EAE peptide，MOG35—55)免疫C57 小鼠发病后使用PBS、单用亚有效剂量米诺环素、单用亚有效剂量强的松及联用 亚有效剂量米诺环素和强的松对EAE小鼠进行治疗，每日进行临床评分，观察 EAE小鼠病情变化；在发病的急性期、复发期和慢性期对EAE小鼠行头颅核磁 resonance 共振(magneticimaging，MRI)检查，观察其影像学改变；同时在上述不 同的疾病时期进行脑和脊髓的炎症、脱髓鞘检查评价其病理学的改变。使用逆转 chain 录多聚酶链反应(reversetranscriptional—polymerasereaction，RT．PCR)方 法测定不同处理组小鼠皮质脑源性神经营养因子(brain—derivedneurotrophic factor,BDNF)和神经生长因子(nervegrowthfactor，NGF)mRNA的表达情况。 结果成功复制EAE模型，病情观察发现，与PBS治疗组比较，单用亚 有效剂量的米诺环素或强的松不能减轻EAE症状，联合使用亚有效剂量的米诺 环素和强的松可以有效减轻EAE病情，并抑制EAE的复发。影像学上发现，联 用亚有效剂量的米诺环素和强的松较PBS组可以明显较少EAE急性期脑内病 灶，在EAE复发及慢性期可以减轻血脑屏障(bl