《医学遗传学》第九章 线粒体遗传病.docVIP

第九章　线粒体遗传病 一、概述 线粒体(mitochondria)是真核细胞的能量代谢中心。 1963年Nass首次在鸡卵母细胞中发现线粒体中存在DNA，同年Schatz分离到完整的线粒体DNA(mtDNA)。 1987年Wallace等通过对线粒体DNA突变与Leber病之间的关系的研究，提出mtDNA突变可引起人类疾病，目前已发现100余种mtDNA突变引起的疾病。 线粒体遗传病属母系遗传，是由有性生殖中受精方式决定的。 第一节 线粒体遗传病的临床症状与基因突变 1．线粒体遗传病的临床症状：主要是肌肉系统。如骨骼肌病，心肌病，突发性肌阵挛，另有耳聋、失明、贫血，糖尿病和大脑供血异常(休克)等。 2．MtDNA突变与线粒体遗传病：线粒体遗传病是否出现临床症状取决于： ①在胚胎发育早期突变的线粒体DNA复制与分离程度。若有突变的mtDNA复制率降低，则造成的影响小。 ②突变的mtDNA在某一特定组织中存在的数量。组织中突变的mtDNA要达到一定量(阈值)，才可形成临床症状。 3．线粒体遗传病的传递方式： ①母系遗传。因受精卵中无精子的细胞质。 ②当子代所获得的突变mtDNA达不到出现临床症状的阈值时，母系遗传特点不明显。 一、线粒体遗传病 (一)MERRF综合征(MIM545000) MERRF综合征又称肌阵挛?痫和破碎红纤维病(myoclonnus epilepsy and ragged-red fibers,MERRF)。一种线粒体脑肌病，具有多系统紊乱的症状，包括线粒体缺陷和大脑与肌肉的功能变化。 1．主要症状：肌阵挛性癫痫的短暂发作（周期性抽搐），共济失调，感觉神经性听力丧失，轻度痴呆，耳聋，脊髓神经退化，肌细胞减少引起的扩张性心肌病，肾功能异常等症状。 2．发病机理：mtDNA8344G的点突变引起，该突变使tRNAlys发生改变，减少了线粒体蛋白质的整体合成水平，而且除复合物Ⅱ以外的氧化磷酸化成分含量降低，尤其是呼吸链酶复合物Ⅰ和Ⅳ的含量降低。 3．细胞学表现：具破碎的肌红纤维和形态异常的线粒体。破碎的肌红纤维是指大量的团块状异常线粒体聚集在肌细胞中，电子传导链中复合物Ⅱ的特异性染料能将其染成红色。 4．遗传特性： ①该病主要表现在神经细胞和肌肉细胞，一般细胞中90%的线粒体存在8344G突变时，出现典型的MERRF症状，突变的线粒体所占比例下降，则症状相应减轻。 ②mtDNA突变比率与年龄的关系 20以下的个体，mtDNA突变95%以上时才会出现全部MERRF综合征症状，突变为85%时仍表型正常，而60岁以上的个体mtDNA突变在63%时就表现中度症状，突变为85%时表现严重症状。这表明，临床症状的表现取决于mtDNA突变的比率和线粒体功能这两种因素。 20岁以下，线粒体功能强，mtDNA突变率达到95%以上时，线粒体产能才低于组织需能的阈值，表现临床症状； 随着年龄增大，线粒体功能降低，个体的mtDNA突变率在较低值时，线粒体产能达不到组织需能的阈值，表现临床症状。这可解释为什么许多mtDNA突变的个体早期正常，到一定年龄发病，尔后病情加重。 5．突变的遗传名称：MTTK*MERRF8344G MT：线粒体基因突变 T(第二个)：代表转运RNA基因 K：赖氨酸 MERRF：疾病字母缩略语 8344G：DNA第8344位的G突变。 A8344G：mtDNA第8344位bp为A突变成G。(？) (二)MELAS综合征(MIM540000) MELAS综合征：即线粒体肌病脑病伴乳酸酸中毒及中风样发作综合征(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS) 1．主要症状：40岁以前开始出现复发性休克，肌肉组织病变，肌阵挛，共济失调，痴呆，耳聋，乳酸中毒，中风。少数病人出现阵发性呕吐，周期性偏头痛，糖尿病，眼外肌无力或麻痹，使眼的水平运动受限(进行性眼外肌麻痹，CEPO)。但很少见MELAS病例有上述全部症状。 2．发病机理：mtDNA3243bp的点突变引起，该突变使tRNAleu发生结构改变，并使基因和rRNA基因下游紧密结合的转录终止子失活，因此MELAS的突变降低了转录活性，并改变了线粒体rRNA和mRNA转录的比例(李璞p.77)。 3．细胞学表现： ①脑和肌肉的小动脉和毛细血管管壁中有大量形态异常的线粒体聚集。 ②乳酸中毒的原因是由于异常线粒体不能代谢丙酮酸，导致大量丙酮酸生成乳酸在血液和体液中累积。 ③中风为可逆性，但具有大脑皮层和脊髓白质损伤，可用CT或MRI检出。 4．表型的杂质性： ①基因突变位点的杂质性：突变可发生在在基因内部多个位点，如3252，3271，3291等。