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马钱子碱经皮吸收性质及药效学研究 摘要 马钱子作为传统中药之一，具有良好的镇痛、抗炎效果，对风湿性及类风 湿性关节炎、肩周炎、良性关节痛、腰及四肢关节扭伤、挫伤、带状疱疹、癌 症晚期疼痛等均有良好疗效。马钱子碱作为其主要成分之一，也具有很强的药 理活性，但由于其巨大的毒性，严重阻碍了它的进一步推广应用。因此，考虑 经皮给药制剂是其比较理想的给药剂型，可以在确保疗效的同时，显著降低它 的毒性，使其更好地适用于临床。为此本文详细做了马钱子碱经皮给药系统的 处方前研究，包括其基本透皮特性、主要的药效学、毒理学以及药物动力学研 究，为今后将其开发成一经皮给药制剂奠定基础。 马钱子碱体外经皮吸收性质的研究表明，在操作及检测条件相同的情况 下，供试品溶液的浓度相差一倍，经皮试验中累积透过量和经皮吸收速率也相 应的相差一倍，因此可以证明建立的经皮吸收方法的可靠性。马钱子碱与士的 宁体外透皮吸收性质的考察结果表明：单独马钱子碱的透皮吸收速率为 1)％，两者之间没有显著性差异。 腭·(cm2·h)一，累积透过百分率为(86．01+2．3 结果表明马钱子碱与士的宁混合溶液中马钱子碱的体外透皮吸收速率比单用 马钱子碱显著提高了近1．5倍(PO．05)，累积透过百分率也明显提高(PO．01)； 而士的宁没有显著变化。表明士的宁可显著促进马钱子碱的体外透皮吸收速度 和程度。 本文考察了马钱子碱经皮给药后的药效。醋酸扭体的镇痛实验表明，马钱 子碱经皮分三次给药，每次间隔lOmin，末次给药30min后腹腔注射O．6％的 醋酸，可明显地减少小鼠的扭体次数，其镇痛的有效剂量为40mg·kg1。二甲苯 致小鼠耳肿胀的抗炎实验表明，给予二甲苯30min后，经皮分三次给予马钱子 碱，每次问隔10min，末次给药20min后，马钱子碱能显著抑制小鼠的耳肿胀， 起到抗炎效果。其抗炎的有效剂量为30 mg·kg～。本文采用迟发型超敏反应实 验，考察了马钱子碱经皮给药对小鼠免疫功能的影响。每天经皮给药一次，连 续给药10天。实验结果表明，马钱子碱可明显抑制DNCB所致小鼠耳肿胀， 但抑制肿胀度与其剂量大小关系不大。同时，马钱子碱对免疫器官的重量指数 无明显影响。提示短期给药，马钱子碱有免疫抑制作用，但对免疫器官的重量 无影响。 本文还考察了马钱子碱的皮肤刺激性。豚鼠连续给药10天，病理检查结 果表明，马钱子碱给药组皮肤表皮上皮细胞完整，无变性、坏死，无糜烂或溃 疡形成，短期内马钱子碱对皮肤没有刺激性。 本文在建立HPLC法测定小鼠血浆中马钱子碱浓度的基础上，考察了马钱 子碱经皮给药后的药物动力学及组织分布的影响。结果表明，与静脉注射相比， 经皮吸收途径给药能够极其显著地延长马钱子碱在体内的时间，一次与分三次 经皮给药后，MRT分别为静脉注射的8倍和18倍，绝对生物利用度分别为 34．6％和66．4％。改变给药方式后，AUC几乎增加了一倍。此外，与一次给药 相比，分三次给药后的MRT延长了2．3倍，清除率只有前者的52．2％，作用时 间显著延长。组织分布结果表明，经皮给药可以显著降低马钱子碱进入脑、肝 组织中的量，减少药物对中枢的刺激性，从而降低毒性。 另外，本文采用MTT法进行了马钱子碱对人表皮癌细胞A431的筛选。 结果表明，马钱子I,自Cej-Ag皮癌细胞的生长有一定的抑制作用，作用48h的IC50 为181．tg·mL～。但抑制作用没有明显的量效关系和时效关系。 关键词：马钱-1-碱；经皮给药；透皮特性；药物动力学；药效 Ⅱ STUDIESONTRANSDERM队L ABSoRPTIoN AND OF BRUCⅢE AsoneofthetraditionalChinese nux-vomicahasthe medicine，Strychnos effectof and