2-甲基吲唑衍生物的设计、合成及其肿瘤活性测试.pdfVIP

摘要 cell 肾癌是(咒nalcarcinoma，RCC)是我国泌尿系统肿瘤中发病率仅次于膀 胱瘤的最常见的恶性肿瘤之一，发病率高(大约占所有恶性肿瘤的3％)。血管 生成在肿瘤的生长、侵袭、转移和演进中起着非常重要的作用。抗血管生成策 略已成为肿瘤治疗的重点和热点。 服小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，选择性抑制Ⅵ：GFR．1，2，3，PDGF胁， 批准上市，用于治疗晚期肾癌。 通过对已上市的及文献报道的吲唑类化合物的分析研究，以帕唑帕尼为先 导化合物，利用电子等排药物设计原理，设计、合成了未见报道的吲唑类化合 物5个。 帕唑帕尼类似物的合成工艺：以6．硝基．1H．吲唑为起始原料，依次经N． 甲基化、还原、亲核取代、N．甲基化、亲核取代／成盐等5步反应制得帕唑帕尼 盐酸盐，其结构及含量经过核磁共振氢谱、质谱、HPLC确证。作者通过大量 的实验研究，对各步反应过程及后处理纯化进行优化评价研究，得到一条较为 合理的反应路线。该反应路线条件温和、操作简单、原料价廉易得，减少了三 废和实验人员劳动保护，适合工厂大规模制备。 虽然帕唑帕尼在治疗中表现出极为光明的前景，但仍存在一些用药后的不 良反应症状，给患者带来不便。因此，寻找与先导化合物结构类似、疗效显著 的药物，使其活性更强、选择性更好、毒副作用更小，并且符合用药的药代动 力学性质，对新药研究人员来说具有重要的意义。本文利用均相时间分辨荧光 磷酸化的抑制率，部分化合物表现出较好的生物活性，值得进一步研究。 关键词：肾癌；吲唑；生物等排原理；酪氨酸激酶；合成 Abstract R．emlcell has i11Chilla’s carcirloma(RCC)，Whichhi曲morbidityUrirlary aU oneofthemost 3％of tumors)，is maligmm syStemtunlor(aboutmalignant tuInorsnexttothebladder iIl inVasio玛 tumor．Angiogenesistumor黟o、矶h a has metaStasiSandeVoIution playsVe巧importamrole．Anti-angiogenicstrategy thef’ocusofcancertrea【tnlent． become GSK isa Pazopanib(trade眦me：vo仃ient)waSdcVelopedby Co．Ltd，which new of TKJs，inhibit pattemnmhitarget orslowtumor theUSFDAforthe 辩lectiVeIy，stop deVebpmem．nwaS印proVedby treatmemofARCCi11October2009． StmctureofiIldazolemothernucleuswas the of iIlthe keptby studydrugs and seriesofnoVelindazolederiVativeswere market indazole，a