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生命奥秘 二、 p53的祖先是谁？ ——从进化角度研究p53基因 进化模式表明，最初的p53基因是先于肿瘤出现的。由于野生型p53基因具有肿瘤抑制功能 而突变型p53基因又具有致瘤功能，因此p53基因名声大噪。这种双向功能可能是由与肿瘤无关 的原始事件共选择造成的。我们可能能够推测出这些早期功能是从何而来的，了解这些知识有 助于我们开发出新的治疗方法和药物。 在大约50% 的肿瘤患者人群中都会发现p53基因突变的情况，这几乎已经成为了肿瘤研究 领域里众人皆知的常识，但大家好像都对这种现象习以为常了，反而忽略了这样一个问题，为 什么p53基因会有这么高的突变率呢？野生型的p53基因在应激反应网络中起到了举重轻重的作 用，此时p53基因主要表现的是它的适应性反应功能，从而限制了它的致瘤作用。当细胞接受基 因毒性物质、放射线损伤、缺氧或其它损伤信号时，p53蛋白会使细胞周期停滞，阻止细胞继续 生长，促使DNA修复、细胞老化或者凋亡。与传统肿瘤抑制基因的突变方式 （这些基因主要发 生的都是无意突变或者框移突变）不同，至少80%的突变p53基因发生的是错意突变。这些突变 体能够编码与野生型p53基因完全不同的致瘤因子，也会编码出显性负相突变体。但是尽管经过 了大量研究，我们仍然不清楚这些突变体为什么能够转化细胞。因此，虽然众多的论文都在试 图解释p53基因是如何发挥正常功能的，但是关于p53基因突变体是如何形成致瘤作用的仍然存 在争议。为什么在肿瘤细胞中p53基因突变现象会如此多见呢？是否存在某些性质参与了p53基 因或p53蛋白具有这一特别活性的形成呢？或者p53蛋白是否只是一个普通的蛋白，只不过它碰 巧在胞内复杂的调控网络中占据了重要的限速位置呢？本文我们将从进化的角度对上述问题以 及其它相关问题进行讨论。首先，我们将回顾一下这个古老基因家族的进化历程，从中发掘出 最新的基因序列信息以及模式系统研究信息。然后，我们将p53调控网络的基本特点与衍生特点 进行比较，看看这样是否能发现一些与肿瘤相关的新线索。 1. p53的祖先 目前在人体中已经发现了三个p53家族成员，它们分别是p53 、p63和p73 。正如图1所示， 这三个家族成员都含有一个氨基末端的反式激活结构域、一个中间DNA 结合结构域以及一个羧 基末端的寡聚化结构域。其中反式激活结构域和寡聚化结构域似乎变异程度比较大，而DNA 结合结构域则比较保守。值得注意的是，在p63蛋白和p73蛋白的C末端均含有一个不育α基序 （SA M ）。这个基序的作用可能是促进蛋白间的相互作用。对于p73蛋白来说，该基序还与蛋白 的转归有关。不过，p53蛋白不含该SAM基序。因此，单从蛋白结构上来说，p63蛋白与p73蛋白 可能源自同一个 “近代”祖先。根据目前掌握的信息，我们还无法弄清楚各个p53亚家族之间的 进化关系。为了简化问题，我们在此只考虑各种全长序列的异构体。我们将p53家族中编码SA M 基序的蛋白统称为p63和p73样蛋白，将缺乏SAM基序的统称为p53样蛋白。 1616 图1 简化的p53进 化树 。图中包含 了所有含有p53家