葡聚糖分子量和接枝度对阿霉素白蛋白-葡聚糖纳米粒子体外抗肿瘤效果的影响.pdfVIP

Vo1．35 高等 学校 化 学 学报 No．3 2014年3月 CHEMICALJOURNALOFCHINESEUNIVERSITIES 652—659 葡聚糖分子量和接枝度对 阿霉素／白蛋 白一葡聚糖纳米粒子 体外抗肿瘤效果的影响 郝和群 ，姚 萍 (1．复旦大学聚合物分子工程国家重点实验室 ，高分子科学系，上海 200433； 2．皖西学院基础实验中心，六安237012) 摘要 以Maillard反应制备的牛血清白蛋白一葡聚糖共价接枝物作为载体 ，通过调节混合溶液的pH值和温度 制备负载阿霉素的白蛋白一葡聚糖纳米粒子．利用分子量为5×10，10x10和62x10的葡聚糖制备了多种共 价接枝物，研究了共价接枝物分子量对载药纳米粒子的粒径和稳定性及载药量的影响．用短链葡聚糖 (分子 量5×1O。和 10~10。)制备的纳米粒子粒径为60rim左右 ，用长链葡聚糖 (分子量62x10)制备的纳米粒子粒 径约为200nm；阿霉素的包埋效率为81％一98％，包埋量为7．4％～16．9％．细胞实验结果表明，共价接枝 物具有很好的生物相容性；与自由阿霉素相比，纳米粒子可以促进阿霉素进人人 口腔上皮癌细胞；受缓释性 质的影响，纳米粒子在低浓度时的细胞毒性要小于 自由阿霉素．与长链葡聚糖纳米粒子相比，接枝度高的短 链葡聚糖纳米粒子由于具有较小的粒径、密集的葡聚糖分子刷表面、一定的 自由阿霉素浓度和较快的阿霉 素释放速率，因而更容易进入细胞并具有更好的体外抗肿瘤活性． 关键词 葡聚糖；牛血清 白蛋白；药物释放 ；纳米粒子；抗肿瘤活性 ；阿霉素 中图分类号 0636；0629 文献标志码 A 抗肿瘤药物阿霉素(Doxorubicin)是一类广谱抗癌药，可用于治疗多种恶性肿瘤．但阿霉素会产生 严重的毒副作用，如严重的心脏毒性，因而限制了其临床应用．负载阿霉素纳米粒子体系能增加阿霉 素的疗效并降低其毒副作用 ¨]．研究发现，肿瘤血管内皮的高通透性有利于负载药物的纳米粒子透 过，肿瘤组织的淋巴排泄系统缺乏也有利于纳米粒子滞留在肿瘤部位 ，因此，纳米粒子能增加所 负载药物的抗肿瘤效果并降低药物的毒副作用 J．据报道_9J，纳米粒子的尺寸小于400nm才能溢出 肿瘤血管；为了逃离肝脏的捕获，粒子的尺寸应小于 100nm；而要避免肾脏的排泄，纳米粒子的尺寸 要大于 10Ril1．即尺寸在 10—100nm之间的载药纳米粒子有利于药物在肿瘤部位的富集而具有较好的 抗肿瘤效果． 天然高分子由于具有生物相容性好、可生物降解及无毒等优点而应用广泛．白蛋 白作为药物载体 已有很多报道n 131．其中，牛血清 白蛋 白(BSA)因来源广泛、容易纯化、价格低廉而备受关注 143．白 蛋白分子内有许多结合位点，可以结合不同的药物 t7I、脂质分子、金属离子及核苷酸 ¨ ．纳米粒 子通过表面修饰可 以防止巨噬细胞的捕获，增加纳米粒子的被动肿瘤靶 向功能 ．葡聚糖来源丰富， 其修饰的高分子胶束在体内具有类似聚乙二醇 (PEG)的 “隐形”特点 盟；此外，葡聚糖可以在肝、 脾、肾和消化道被葡聚糖酶降解 ．Alhareth等 发现，载阿霉素Poly(alkylcyan0acrylate)纳米粒子的 表面葡聚糖结构可以显著影响阿霉素在体内的分布和药代动力学．具有密集分子刷结构的葡聚糖表面 可以减少纳米粒子的肝脏清除而在高度血管化的组织中具有更高的阿霉素浓度． Deng等[25将长链葡聚糖 (分子量62~10)接枝到BSA上，实现了阿霉素的高效包埋，所得纳米粒 收稿 日期：2013-07-25． 基金项 目：国家重点基础研究发展计划(批准号：2011CB932503)和国家 自然科学基金(批准号 资助． 联系人简介：姚 萍，女，博士，教授，博士生导师，主要从事天然大分子 自组装研究．E-mail：yaoping@fudan．edu．ell No．3 郝和群等：葡聚糖分子量和接枝度对阿霉素／白蛋白一葡聚糖纳米粒