寡聚精氨酸介导口服多肽纳米递药系统构建 与初步评价.pdfVIP

寡聚精氨酸介导的口服多肽纳米递药系统的构建 与初步评价 药学院 刘畅 指导老师 魏刚 摘要：构建一种由寡聚精氨酸介导的可生物降解纳米递药系统，以乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA ） 和聚乙二醇-乳酸-氨基乙酸共聚物 （PEG-PLGA ）为骨架材料，醋酸亮丙瑞林（Leuprorelin acetate ， LPA ）为模型药物。考察影响药物包封率、载药量和纳米粒粒径分布的各种因素，得到优化处方。 通过表面修饰寡聚精氨酸赋予纳米粒穿透细胞膜的能力，使其包载与药物分子大小和水溶性相似的 荧光探针，以Caco-2 细胞为体外模型，评价寡聚精氨酸链长度对于多肽药物穿透生物膜能力的影响， 结果表明该递药系统有助于增强细胞对于纳米粒的摄取，作用强度L-R8D-R11D-R8D-R6 。 关键词：PLGA/PEG-PLGA ，纳米粒，寡聚精氨酸，Caco-2 细胞模型 Abstract ：To develop a biodegradable drug delivery system of nanoparticles mediated by arginine，we use PLGA and PEG-PLGA as membrane material, and Leuprorelin acetate as the model drug. Investigate factors that will influence the encapsulation、drug-loading and size of the system，in order to get the optimum formulation. Endow the nanoparticles to get across the cell membrane by some arginine modification. Investigate the influence of arginine polymerization on penetrating the membrane with the in vitro model of Caco-2 cell. The results showed that the system can help enhance the cell uptaking of nanoparticles. Key words ：PLGA/PEG-PLGA ，Nanoparticle ，Arginine ， Caco-2 cell 前言 随着生物技术的发展，蛋白质多肽类药物在临床上的应用越来越广泛。多肽类药物的主 要特点是用量小，生物活性强，对癌症、自身免疫性疾病、高血压和某些心血管及代谢 等疾病的治疗有着常规化学药物无法比拟的优势。常用的多肽蛋白类药物因为具有以下 特性，导致难以透过细胞膜进入血液：a ）人体消化道内存在多种降解多肽蛋白的酶， 药物口服进入体内后易被分解。b ）多肽蛋白亲水性强，亲脂性弱，不易透过由脂质双 分子层构成的细胞膜。c ）多肽蛋白类分子水化半径较大，无法通过自由扩散或膜通道 等形式穿过细胞膜。 由于口服给药方式的多肽蛋白类药物无法入血，不能达到治疗剂量的血药浓度，故临床 上一般常用剂型为注射剂或冻干粉针剂。以糖尿病为例，较为严重的病人一般一天要接 受两至三次的注射，不仅患者的依从性差，也增加了药物的毒副作用。因此，相对于注 射制剂，蛋白质多肽类药物的口服给药制剂更具优越性，目前多肽类口服给药的研究方 向主要集中在生物粘附，消化道蛋白酶抑制剂，吸收促进剂的开发等方面。 近年来，一些具有细胞膜穿透能力的多肽，如TAT、MPG 、PEP-1、penetratin 、寡聚精 [1] 氨酸等，由于具有能穿过细胞膜而保持其完好无损的特点而逐渐成为关注的焦点 。此 类天然或合成、具有水溶性、低裂解性并通过非吞噬作用进入各种细胞膜的多肽，称为 穿膜肽(cell-permeable peptides, CPPs) 。目前对穿膜肽的穿膜机制还不完全清楚。穿膜肽 对生物大分