关于阿尔茨海默病与术后认知功能障碍两者联系研究进展(知识更新).docVIP

麻醉相关新技术、新业务进展 阿尔茨海默病与术后认知功能障碍两者联系的研究进展 上海交通大学医学院附属仁济医院 闻大翔 赵嫣红 杭燕南 术后认知功能障碍( postoperative cognitive dysfunction, POCD)是一种麻醉手术后患者记忆力、抽象思维及定向力等方面的障碍,同时伴有社会活动能力的减退。许多手术特别是重大手术POCD都有较高的发生率。 1 POCD的发病现状 POCD在年龄分布上以大于65 岁的老年患者为主。一项关于POCD的国际性研究（ISPOCD）选取了1218名60岁以上的非心脏手术患者，发现27%的患者在术后一周内存在POCD，10%的患者在术后三月内持续存在POCD。[1]另一项研究选取了261位CABG患者,研究其术前、术后、出院前、出院后6周、6月及5年的情况,发现出院时POCD的发生率高达53%,6周时降至36%，6个月时降至24%,而5年时POCD的发生率为42%。[2]可见，心脏手术及非心脏手术均可发生较长时间的POCD，并且POCD的发病率在不同阶段变化较大。 2． 阿尔茨海默病的发病机制 阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种原因不明的神经退行性病变，通常以认知水平逐渐下降为主要特征。[3]而这种认知水平的逐渐下降会导致患者社会活动能力及职业能力的下降及丧失，并且有数据表明阿尔茨海默病导致患者的死亡率增加40%。[4]AD的发病机制至今仍不明确，以下许多研究及新学说正帮助我们不断认识这一疾病。 2．1 β－淀粉样蛋白及β－淀粉样前体蛋白 β－淀粉样蛋白（β－amyloid protein，Aβ）首次从AD患者脑脊膜血管淀粉样沉淀中分离得到。在病理学上，AD患者表现为肉眼可见的大脑皮质广泛萎缩，继发脑室扩大，神经元胞质出现包含Aβ的神经炎性斑块和嗜银神经纤维缠结，大脑动脉血管壁也有Aβ聚集。有证据表明，Aβ可能是一些甚至是所有AD的病因。淀粉假说[5]认为Aβ产生和清除失衡是AD发病的基础。Aβ由β－淀粉样前体蛋白(APP)经过两个蛋白酶β分泌酶和γ分泌酶的一系列蛋白水解产生。APP是110～140 kDa单次跨膜多肽，在生物合成后获得N和O连接的蔗糖基，然后被运输至胞质内质网。APP首次在胞外区域被天冬氨酰蛋白酶β水解，β分泌酶的水解产生外功能区的衍生物(β—APP)和一个99膜残基相关的C端片段(APP—C99)。APP—C99进一步被γ分泌酶水解产生Aβ[6]。可见， APP加工及Aβ生成是AD的发病机制中两个极为重要的因素。 2．2 神经突触假说 有研究表明突触丢失和突触功能障碍和认知下降有关，从而突触假说成为AD的主要发病机制之一。突触假说[7]认为Aβ能够损害神经突触功能，降低长时程电位（LTP）从而导致AD的发生。Larson等人的观察指出AD转基因小鼠在 Aβ斑块形成之前发生突触功能受损及LTP的受损。[8]更有学者认为，可溶性 Aβ增加是突触功能下降的预兆。 2．3 神经元微管相关蛋白（Tau蛋白）和AD发病机制 有学者认为AD的发病机制与神经元微管相关蛋白（Tau蛋白）有关，AD病理上表现为神经纤维缠结，该纤维是由高度磷酸化的tau丝组成。据有关报道高度磷酸化的tau蛋白与AD神经元变性有关，并且数量和认知障碍及神经元丢失密切相关。近期研究表明小鼠突变tau基因的激活导致神经元丢失、脑萎缩和记忆损害。[9] 2．4 AD的遗传学假说 迄今为止我们对AD的遗传学证据掌握很少，但一部分学者认为AD患者的发病显示了家族遗传倾向。1932年Schettky首先报道了AD患者家系中发病累及好几代的现象。1990年首次在APP中发现了AD基因突变。随后又在编码和临近Aβ肽区发现了APP基因的18种错义突变。不久在14号染色体发现了第2个与AD有关的基因突变，这个基因被命名为早老素－1(PS－l)。[5]还有一些突变发生在1号染色体上，也属于早老素家族成员，取名为早老素2(PS－2)。[5]这些突变导致Aβ分泌增多。 2．5 细胞凋亡蛋白酶(caspase一3，CPP3)活性和细胞凋亡 许多学者在AD患者脑中发现CPP3激活以及CPP3水解产物和APP产物。越来越多的证据表明凋亡蛋白酶激活和凋亡在AD发病中起到重要作用。有研究表明PS-l蛋白的积聚诱导凋亡蛋白酶激活和凋亡。[10] 3．POCD的发病机制及AD的发病机制 术后认知功能障碍作为一种麻醉手术后患者记忆力、抽象思维及定向力等方面的障碍,同时伴有社会活动能力的减退。其发病机制涉及中枢神经系统、内分泌和免疫系统紊乱，但至今仍不十分清楚。目前认为，POCD是由手术和麻醉诱发，多种因素联合作用所致的神经功能减退。其可能病因为：高龄，术中低氧，低碳酸血