缓控释制剂工艺和质量的研究.ppt

缓控释制剂工艺和质量研究的技术要求：从《中国药典》2010年版制剂通则看开发思路 Contents 一、 概述 缓释与控释问题 国外可互用 我国因价格问题（控释价高）、申报问题（新名称可申报）：导致控释申报成热点 目前主要：渗透泵制剂为控释，然而，医生并不认为有治疗学突破 CDE和CHP讨论后：所有缓、控释制剂未来均批准为缓释制剂，CHP2010仍保留名称 未来可以命名为***缓释片（渗透泵型） （二）动态和方向 由单纯释放机制向多元释放发展：血药浓度更平稳 由单方向复方发展：可以加快患者获得新药的机会 注射用缓释制剂的发展加快：镇痛药(硫酸吗啡多囊脂质体)、抗癌药（亮丙瑞林微球、阿糖胞苷多囊脂质体）、生物技术药品 二、缓控释制剂的分类、特点和要求 中国药典2010版相关指导原则 缓释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂 控释制剂：系指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，与其相应的普通制剂比较，给药频率至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂 迟释制剂：系指在给药后不立即释放的制剂，包括肠溶制剂，结肠定 位制剂和脉冲制剂。肠溶制剂和结肠定位制剂同中国药典2000版，增加了脉冲制剂。 脉冲制剂系指口服后不立即释放药物而在某种条件下（如在体液中经过一定时间或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然释放药物的制剂 微渗透泵技术 微丸包衣 多释药速率叠加可获得良好的释药速度：接近零级 三、控缓释制剂的设计、研制中的一般要求 总体考虑 流程 溶解度与剂型 骨架技术 渗透泵技术 包衣技术与多单元缓释技术 注射用缓释制剂 基本要求： 立题应合理：慎：溶解度差、剂量很大、半衰期很短或很长、吸收不规则或吸收差、体内吸收部位受限； 处方应经过筛选，即QbD，在处方前工作的基础上，采用试验设计法进行 所有物料应符合注册管理办法，即符合人药用要求。辅料尽可能采用对应的注册辅料（国务院保留了药用辅料的行政许可权） 应积累批次，处方、工艺应验证，保证产品的重现性、一致性 临床研究阶段可以选择2-3种释放度的产品试验，或根据临床结果调整处方、工艺（国外） 生物利用度不应改变：推药层技术（SCT） 溶解度和剂型设计 增加药物溶解度的办法 改变晶型 微米化、纳米化 化学：成盐、成酯，需要按2类药物要求增加研究 助溶：加入螯合剂、包合材料，如环糊精系列 增溶：加入增溶剂如聚乙二醇、聚维酮制备固体分散体，加入表面活性剂如TPGS 保泰松的多晶型的溶解度 骨架技术 一般分为亲水凝胶骨架、生物溶蚀性骨架和不溶性骨架 目前成为主体技术，其中以HPMC为主的凝胶骨架片成为主流 近年来，骨架技术+胃滞留技术（漂浮）得到青睐 对于释放机制一致的缓释制剂的释放度：原则上应统一。例如，以海藻酸钠或HPMC或HPC制备的缓释片原则上应无重大差别 凝胶骨架片 溶解度：骨架片的关键 渗透泵技术 渗透泵技术是利用渗透压差为驱动力并结合半透膜控制药物释放的技术。 渗透泵片由药物、渗透压活性物质和推动剂等组成，并用半透膜材料进行包衣，包衣膜上有释药孔。 半透膜材料有醋酸纤维素类等。渗透压活性物质常用盐类、糖类，如氯化钠、蔗糖等。 推动剂常为可溶胀物质，如聚氧乙烯、羟丙甲纤维素等。服用后，胃肠液通过半透膜进入片内，药物溶解后，依靠片剂内外的渗透压差及推动剂的作用，通过释药孔（激光打孔或微孔）均匀恒速地释放。 渗透泵技术（核膨胀技术：SCT） 溶解度要求 释放 释放特点：pH、搅拌无影响 包衣缺陷无影响 膜包衣技术和多单元技术 膜包衣技术是常用的缓释制剂制备技术之一，片剂、颗粒、小丸甚至药物粉末均可包衣。膜包衣技术通过包衣膜控制药物扩散到胃肠液的速度，控制和调节制剂中药物的释放速度。药物性质、包衣材料的种类、衣膜的组成、包衣厚度和包衣工艺等是决定制剂缓释效果的主要因素。 缓释用包衣材料一般为水不溶性高分子材料，目前比较常用的有渗透型丙烯酸树脂和乙基纤维素等。除包衣材料外，包衣液处方中一般还包括溶剂（分散介质）、增塑剂、致孔剂、抗粘剂、着色剂、稳定剂等其他辅料，应根据包衣材料的特点进行筛选，以获得合适的渗透性和机械性能。 膜控释放技术以多单元技术得到开发。 多单元缓释技术（缓释微丸胶囊、微渗透泵技术） 优点：膜控、更平稳、风险更低；胃肠道转运可控制，重现性高。 缺点：大剂量药物200mg不适合；物理稳定性（尤其是糖丸上药者，无定晶型可转晶）不理想；生产效率低 一般生产采用流化床底喷技术包衣或喷雾凝结微丸技术 多单元与单单元比较 类型：多层