雷公藤甲素作用于tRXR靶点的抗癌机制.pdfVIP

摘要 摘要 雷公藤甲素，是传统中药雷公藤有效成分，在中国已被广泛应用于临床治疗 炎症和癌症，其细胞毒性的机理还不清楚。RXR作为核受体超家族的重要成员， 在细胞生长和凋亡调控中具有重要作用，是一个有效的抗癌靶点。在这里我们报 道雷公藤甲素能通过触发RXR的非基因功能来发挥凋亡作用的。在癌症中，由 RXRo【切割形成的tRXR能在几种肿瘤和癌细胞中高度表达，并且能增强生长信 号通路。我们发现雷公藤甲素能在各种癌症细胞中发挥凋亡作用，这与细胞内 tRXR表达量的减少有关。雷公藤甲素能对表达tRXR的细胞包括7703肝癌细胞， 细胞和293T细胞在同样的处理下则产生的凋亡作用很弱。当转染砌氓∥△80， RXR N端缺失80个氨基酸，和内源tRXR有相同分子量的突变体能提高雷公藤 甲素在SW480，293T细胞以及MCF．7细胞中的凋亡作用。相反，雷公藤甲素 的凋亡作用能被tRXR的干扰所抑制。在我们的努力下，我们揭示了雷公藤甲素 抗癌的分子机制，我们发现雷公藤甲素能强烈抑制tRXR与p85的相互作用，从 而抑制AKT的活性。雷公藤甲素能通过蛋白酶体介导的降解途径降解tRXR。 然而，我们发现雷公藤甲素不能和RXR配体结合域(LBD)结合。雷公藤甲素 对肿瘤细胞的生长抑制和tRXR激活AKT活性的拮抗作用是依赖于p38的活化 的。雷公藤甲素诱导的AKT磷酸化与p38的磷酸化密切相关。我们的研究结果 表明，雷公藤甲素能通过p38介导的依赖tRXR的AKT信号通路发挥凋亡作用。 探究雷公藤甲素的分子机理对提高其抗肿瘤的选择性，减少先导化合物非特异性 毒性有很大的帮助。 关键词：雷公藤甲素；tRXRa；凋亡 Abstract Abstract traditionalChinese active of herb Triptolide．allcomponent Tripterygium been inelinicinChinato wilfordiiHookF，whichhas used treat widely inflammatory withunknown andcancerous a mechanismof diseases，isvery cytotoxic potent agent action．RetinoidX memberofthenuclear receotor-a(R)(I地)，akey receptor role ofcell and in andis superfamily,playsimportantregulationgrowthapotosis asaneriective herethatthe known anticancer effectof target．W-ereported apototic in cellscouldbe modulatio