3, 4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的合成及其生物活性研究.docVIP

文章编号：1005-0108(2011)01-0000-00 3,4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的合成及活性研究 孙 捷1,3，丁为现2，高艳明2，高 蓝2，武玉平2，邹 永1* （1.中国科学院 广州化学研究所，广东 广州 510650； 2.南京农业大学 生命科学研究院动物系， 江苏 南京 210095； 3.中国科学院研究生院， 北京 100039） 摘　要:目的 设计合成一系列3,4-二氢-4-芳基香豆素类化合物，并评价其抗氧化抗肿瘤活性。方法 以取代苯甲醛为原料，经缩合及Ponndorf反应等步骤制得目标化合物。采用DPPH法对目标化合物进行抗氧化活性评估采用MTT法以胃癌细胞BGC-823为测试细胞株对目标化合物进行体外抗肿瘤活性评价。 结果与结论 合成了10个3,4-二氢-4-芳基香豆素类化合物, 目标化合物的结构经质谱、红外、核磁共振氢谱确证。部分化合物具有很强的抗氧化活性并对人胃癌细胞BGC-823具有的抑制作用。 关键词: 药物化学; 化合物制备; 3,4-二氢-4-芳基香豆素类化合物; 抗肿瘤活性; 抗氧化活性 中图分类号： 文献标志码： 3,4-二氢-4-芳基香豆素属于的一类天然产物，可看成是4-芳基香豆素（又名新黄酮或4-芳基-2H-1-苯并吡喃-2-酮）类天然产物的氢化衍生物。4-芳基香豆素类天然产物存在于多种植物及微生物中,其化学结构及生物来源与黄酮及异黄酮类化合物具有高度的相关性具有显著的药理活性如抗肿瘤、抗血管[1-4]、抗糖尿病[5]、抗过敏[6]、抗真菌[7]、抗炎等[89]。近年来，4-芳基香豆素类天然产物及衍生物的研究受到广泛关注。但由于其化学结构及生物活性与4-芳基香豆素高度相关[10]，且其C-4位具有一个手性中心，因而3,4-二氢-4-芳基香豆素类化合物的合成及生物活性是具有重要研究价值的。现已证实8位取代的5,7-二羟基-4-(4’-羟基苯基)-3,4-二氢香豆素具有从中等至低强度的类雌激素[11]。鉴于此，本文设计合成了一系列3,4-二氢-4-芳基香豆素类化合物并采用DPPH法对这些化合物进行抗氧化活性，采用MTT法以人胃癌细胞BGC-823为测试细胞株对这些化合物进行体外抗肿瘤活性评价，并初步探讨其构效关系，为进一步发现活性良好的化合物奠定基础。以丙二酸和取代苯甲醛为原料在吡啶和六氢吡啶存在条件下，Knoevenagel反应，再经乙醇重结晶，得到取代苯基丙烯酸类化合物[12]；2a~2d在三氯氧磷（POCl3）和三氟化硼乙醚（BF3-Et2O）存在条件下，酚类化合物发生氢芳化反应(Ponndorf反应)，再经丙酮和水重结晶，得到3,4-二氢-4-芳基香豆素类化合物[13]。合成路线图 1。 收稿日期：2010-08-30 基金项目：广东省科技计划项目(2003B31603, 2006；广东省-中国科学院战略合作计划项目(2009B091300125)；国家科技支撑计划项目(2007BAD82B02) 作者简介：孙捷（1983- ），男（汉族），江苏南京人，博士研究生；*邹永（1967-），男（汉族），湖北沙市人，研究员，博士生导师，主要从事药物化学及有机合成研究，Tel: (020E-mail: Compd. R1 R2 R3 R4 R5 Compd. R1 R2 R3 R4 R5 3a H OH H OH H 3f OCH3 OCH3 H OH OH 3b H OCH3 H OH H 3g H H H OH OH 3c H OH H OH OH 3h H OCH3 OH H H 3d H OCH3 H OH OH 3i OCH3 OCH3 OH H H 3e OCH3 OCH3 H OH H 3j H H OH H H Figure 1　The synthetic route of target compounds 2合成实验 熔点用提勒管测定，温度未经校正1H-NMR谱采用Bruker AM-400 型核磁共振波谱仪测定TMS为内标。MS谱采用Shimadzu QP-5050A型气质联用仪测定。IR谱采用Analect RFX-65A 型仪测定KBr 压片法。所用试剂均为市售分析纯或化学纯试剂。 .1 取代苯基丙烯酸类化合物（2） 参照文献[12]的合成方法，在100 mL的双口反应瓶中加入2mol丙二酸17 mmol取代苯甲醛类化合物3mL吡啶0.3mL六氢吡啶，加热至95 ℃回流3 h。反应完毕，冷却10 min，加入50mL盐酸溶液3 mol·L-1），放置2 h抽滤，用200mL水洗涤沉淀，得到粗品；粗品用无水乙醇重结晶，得苯基丙烯酸类化合物纯品率为8597％。 .2 4-芳基-3，4-（3）