医学资料-药效学的基本概念与临床用.pptVIP

药效学的基本概念与临床用药 游 凯 中国医学科学院 中国协和医科大学 北京协和医院 药效动力学（Pharmacodynamics ） 简称药效学 是研究药物对机体的作用性质、作用机制 -非特异性作用：如抗酸、脱水、腐蚀— -特异性作用：通过不同机制参与或干扰靶器官的生化、生理过程（细胞、亚细胞、分子水平） 药物作用“量”的规律：作用强度、作用时间 ? 及其影响因素 ：制药工艺、机体状态、环境条件 药效学 临床医师只有充分认识药物作用原理，药效变化规律及影响药效的各种因素，才能： 得心应手选择药物品种，掌握用药时机，恰到好处地安排治疗方案和联合用药，使药物治疗发挥最大的效益。 临床用药是一门科学，也可以说是一门艺术 其艺术性就常体现在对药效规律的掌握和灵活微妙运用之中。 受体学说-药物特异作用机制 Ehrlich, Langley最早提出;Clark等应用与推广 二十世纪80年代以来，通过X线衍射技术，受体提纯分离技术以及放射性配体结合实验的应用，受体已能分离、提纯；已被证实为实体的存在 受体学说也已成为现代分子药理学的核心理论，被公认为说明生命现象和药物作用机制的基本理论 对指导临床合理用药、开发新药有实际意义 受体的基本概念（1） ? 受体（受点，receptor）是存在于细胞膜、胞浆或细胞核的糖蛋白或脂蛋白组成的实体 各种受体各有特异的结构和构型，受体上有多种功能部位 受体的识别部位能识别结构构型和与受体互补的物质，与其结合成复合物，并能传递信息和引起效应 这种与受体互补的物质称为该受体的配体 (配基，ligand） 受体的基本概念（2） 药物作为一种配体，只能与相应的受体结合，这是药物作用具有特异性的重要原因 受体与配体之间多以氢键、离子键，范德华引力等相互作用，其结合是可逆的，多数药物属此类型 也有少数药物是以共价键与其受体结合，则其作用为不可逆性 配体与受体结合的亲和力有大有小，这是决定药物作用强弱的一个因素。 受体的基本概念（3） 内在活性（intrinsic activity）-指配体与受体结合后激发继发反应以引起生理效应的能力 受体的激动药（agonist）- 凡具有内在活性的配体 通常以其主要激动药或内源性激动药来命名受体，如乙酸胆碱受体、多巴胺受体等。内在活性的大小是决定药物作用的另一个因素 受体拮抗药（antagonist）- 指没有内在活性的配体，与受体结合后不能激动生理效应，反会妨碍受体激动药的作用 受体的基本概念（4） 有的受体本身含有能被激动药激活的酶，是受体的催化部位 有的受体本身并不包含催化部位，而在激动药与受体结合后，配体一受体复合物经过某种中介物质（如G蛋白）与受体附近的酶（如腺苷酸环化酶）结合而使酶激活，进而催化继发反应 受体的基本概念（5） 有些受体还有抗原部位．它所生成的相应抗体可与此部位结合从而影响该受体的功能 有些受体含有非特异部位，可与非配体物质相结合，这使受体作用更加复杂. 受体被激活的基本过程（1） 激动药与受体结合后激发的效应-即受体后机制是多种多样： 有些影响细胞膜上的离子通道，改变离子或分子的运转 有些激活细胞膜上的酶（如腺苷环化酶、磷酸酯酶C等），产生或释出新的活性物质（第二信使，第三信使），进而影响细胞内多种蛋白激酶的活性，继续传递信息 有些影响基因调节，导致特异蛋白质的合成等等 它的最终生理效应则是控制或改变各种细胞的功能 受体被激活的基本过程（2） 激动药本身的原始生物信息在这些过程中经过逐级放大，所以药物或体内活性物质（激素、神经递质等）在很低浓度（10-9～10-12M）即可产生明显的作用。 受体与激动药结合产生相应效应的过程中，本身也发生一定的改变。改变之一是受体对激动药的敏感性降低-减敏现象（desensitization） 减敏现象可视为机体为精确调节受体作用，进行自身保护的一种负反馈措施；其详细机制尚未完全了解 受体被激活的基本过程（3） 脱敏现象可能由于： - 受体本身发生可逆性的修饰或构象变化，如受体被磷酸化，而致与G蛋白脱偶联 - 膜受体与激动药结合后的复合物可被聚集和胞饮而进人胞浆，膜上受体数目减少 - 受体数目下调，可能受体为溶酶体降解加速，也可能由于受体生成减少 - 在G蛋白偶联型受体，还可能由于G蛋白降解增多、表达减少或mRNA稳定性降低等而致G蛋白减少，受体减敏 受体拮抗药（1） 凡能降低受体效应，甚至使受体活性完全丧失的配体（药物）称受体拮抗药 根据作用方式，拮抗药可分为竞争性和非竞争性二类： 竞争性拮抗药：能被受体认别，并能以激动药类似的方式与受体结合，因它不具有内在活性，故不产生效应，反而能妨碍激动药作用。它与受体结合呈可逆性，因而增加激动药的剂量即可与之竞争结