溶栓剂的研发现状及其最新进展.pdfVIP

空军医学杂志 2013年9月 第29卷 第3期 MedicalJournalofAirForce，Vo1．29，No．3，September，2013 ·167 · 溶栓剂的研发现状及其最新进展 李 飞，朱美财，占 志，王冬雪 [关键词】 溶栓剂；研究进展 [中图分类号】R944．1 [文献标识码]A [文章编号】2095．3402(2013)03—167—04 由冠状动脉血栓导致的血栓性疾病通常表现为急 研制开发，它是第3代溶栓药的第一批产品，也是 目前 性心肌梗死 (AMI)。AMI严重影响了人类的生命和健 临床医用的主要治疗药物。它是由大肠杆菌表达的缺 康，已成为威胁人类健康的第一杀手 ]。据美国心脏 失突变体，在全长t—PA分子基础上去除了F、G、K1区， 统计委员会和卒中小组的报道，2005年有2400名美国 与阿替普酶相对比，r-PA疗效优于CHOt-PA，是CHO 人死于心脑血管病 (CVD)，2006年的整体初步分析， t-PA的2倍，但是结构中仍然含有PAI结合位点，与血 美国每2．9人中患CVD死亡1人。我国每年死于CVD的人 浆中的PAI一1结合后对活性会产生影响，并且可以短时 数约为200万人，占到了病死亡总数的40．7％L3J。近十年 间内小剂量的给药 。 来，CVD的死亡率下降了26．4％，死亡率的下降离不开 1．3 兰替普酶 (Lanoteplase／n．PA) 新开发的一系列新型溶栓剂_4J。 n-PA是cHO t-PA的缺失突变体 ，是 由美国 主要集中在对尿激酶 (uK)、链激酶 (SK)、组 Bristol—MyersSquibb~1]药公司研制开发，n-PA使血 织型纤溶酶原激活剂 (t-PA)及其突变体等的研究， 浆中的半衰期明显延长，纤维蛋白的亲和力也明显降 而其中比较热门的就是对t—PA分子结构进行的设计 低，静脉注射疗效为t-PA的10倍，本品已经通过Ⅲ期 改造，保留高效的溶栓功能的同时并赋予了它新的功 临床实验的验证，并正在等待FDA的批准上市…]。 能 。J。在对这类分子结构和功能区进行改造的基础 1．4 替尼普酶 (Tenecteplase／TNK-tPA) 上研制出的更高效、更安全的溶栓剂具有广阔的发展 TNK-tPA已经在2000年获得美国FDA批准上市， 前景。笔者就国内外的溶栓剂新进展作一综述。 是由美国的Genentech~Jl药公司研制开发的多点突变 体，在AMI治疗上已经取得显著的疗效，特点是对F区 1At-PA溶栓突变体 的特异性增强并比t—PA提高了至少14倍，可以单次静 目前人们对全长t—PA结构的了解还不全面，但 脉给药，方便，持续时间大大延长，抗PAI的抑制也比 它们内部结构区域之间的相互作用是非常重要的， t．PA强80倍，几乎不影响到人体内的凝血系统，不良反 这类药物在人体 内的半衰期相对于u—PA更短 ，并且 应也变小 。 容易被PAI抑制，临床使用时候需要大剂量连续的用 1．5 孟替普酶 (Monteplase) 药，仍会产生出血倾向，在此基础上人们开发出了新 由日本Eisai筑波研究所开发的新一代溶栓药物， 一 代的t．PA突变体，t-PA突变体是第3代溶栓药物的 已经于1998年上市，Monteplase为单弹丸药，相对分 代表性产品，他们的主要特点是半衰期延长、便于静 子量为68kcl，其动物模型实验显示具有良好的血管 脉注射用药、抗PAI活性增强、提高了对纤维蛋白的 再通的功能，由于传统的溶栓治疗是能够由于PAI的 亲和力等 j。