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通过抑制法尼基转移酶阻止KRAS 基因突变药物研究 RAS 蛋白是一种小的鸟嘌呤结合蛋白，它在细胞生存、信号转导、细胞增殖和恶性转化 方面起着重要作用。RAS 蛋白接收到来自表皮因子和血小板源性生长因子信号，在与 GTP 结合的状态下，通过一系列信号转导，引起细胞分裂。当GTP 水解为GDP 时，信号终止。 一旦RAS 基因发生突变，RAS 蛋白始终为结合GTP 形式，则连续的生长信号导致细胞的恶性 增殖，造成生物组织的癌变，RAS 基因突变常见于哺乳动物和人类的许多癌症中。 RAS 蛋白在转导信号时，需被完全激活并镶嵌在细胞膜内侧，才能完成其传递讯息蛋白 的功能。这一过程的关键步骤是在法尼基转移酶(FTase)的催化作用下，RAS 蛋白羧基端的 CAAX 被法尼基化。因此，抑制法尼基转移酶的活性、阻止RAS 蛋白的CAAX 端基法尼化的 化合物，将是一类具有潜在应用价值的抗癌药物，法尼基转移酶抑制剂成为药物分子设计的 新靶点，引起了国外许多著名药物研究机构和药物公司的关注。 根据法尼基转移酶的结构分析和催化机理研究，法尼基转移酶抑制剂的研究主要集中在 以下三类化合物：一、CAAX 四肽及其模拟物。二、法尼基焦磷酸酯(FPP)模拟物，三、双底 物模拟物。 一、CAAX 四肽及其模拟物 RAS 蛋白羧基末端的CAAX 在法尼基转移酶和锌、镁复合物的催化作用下，法尼基焦磷 酸酯转移到CAAX 中半胱氨酸的巯基上，然后降解掉AAX ，通过正碳离子甲酯化，同时RAS 蛋白镶嵌在细胞膜内侧，进而激活下游蛋白，完成信号传递。根据CAAX 结构合成的模拟物， 可以将活化的RAS 蛋白从膜取代，达到抑制RAS 的效果。 根据CAAX 结构为模板，合成不同氨基酸残基的四肽，是法尼基转移酶中数目最多的化 合物，但是目前这类药物的试验结果均不是很理想，仍然没有明显突破。 （2 ）FPP 及其模拟物 RAS 蛋白的活性是通过与法尼基磷酸酯(FPP)相结合而达到活化，FPP 参与细胞的整个过 程。故FPP 及其模拟物也有可能成为化疗药物的法尼基转移酶抑制剂。FPP 模拟物可以与法 尼基焦磷酸酯竞争结合法尼基转移酶，但是模拟物本身不会被法尼基化，而是和法尼基转移 酶结合在一起降低其活性。 由于 RAS 蛋白的法尼基化是在细胞内进行的，法尼基抑制剂进入细胞内是发生抑制作 用的首要条件，但由于磷酸根离子的电性，穿透细胞膜的能力差，改善FPP 类化台物的亲酯 性能。提高其活性，是设计该类化合物的一个重要要求。这类代表性化合物有台湾国鼎生物 科技股份有限公司的安卓健® （Antroquinonol® ），其作用原理是与FPP 竞争结合法尼基转移 酶。关于安卓健® （Antroquinonol® ）研发信息在其官方网站可以查询到，据悉该药物针对肺 腺癌的一期临床结果非常令人振奋，安卓健® （Antroquinonol® ）有可能在2015 年完成美国 FDA 二期临床，特许获批上市。 （3 ）双底物模拟物 根据法尼基化的研究机理和法尼基蛋白的结构分析，在法尼基转移酶的催化作用下，FPP 转移到 RAS 的CAAX 上。根据这个模型设计的一系列化合物中，保留了CAAX 的特征和FPP 的基本基团，该类化合物目前合成的数目还较少，其原因可能是分子极性较大，细胞内的活 性较小，合成比较困难。 经过科学家和药物学家的不断努力，法尼基转移酶抑制剂的研究已经取得了一定进展。 上文提到过的安卓健® （Antroquinonol® ）有望成为第一个通过美国FDA 临床试验的FTI 抗癌 药物。 作为抗癌药物，法尼基转移酶抑制剂的选择性也是一个重要的方面，如果选择性非常好， 则有可能不仅是抑制癌细胞的生长。如 KRAS 即是 FTase 的底物，又是GGTase 的底物，而 KRAS 常见于90% 的胰腺癌和 30%左右的非小细胞肺癌；通过抑制法尼基转移酶将是抑制包 括KRAS 在内的RAS 蛋白的有效途径。另外大剂量的法尼基转移酶抑制剂对正常细胞无毒性 影响，这也是法尼基转移酶如此受重视的一个重要原因。 从目前取得的研究成果来看，安卓健® （Antroquinonol® ）将是一个很有前景的小分子靶 向药物，有望成为国内乃至全球首个通过抑制法尼基转移酶有效抑制RAS 的抗癌药物。