细胞毒类抗肿瘤药物非临床的研究.pdfVIP

指导原则编号: H 】G P T 7 - 1 【 细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究 技术指导原则 （第二稿） 二○○六年一月 目 录 一、概述2 二、有效性研究3 （一）体外试验3 （二）体内试验4 （三）药代动力学7 三、安全性评价7 （一）急性毒性试验8 （二）长期毒性试验9 （三）一般药理学试验10 （四）局部刺激性试验10 （五）遗传毒性、生殖毒性和致癌性试验10 （六）毒代动力学11 四、非临床研究结果向临床试验的过渡11 （一）关于临床试验起始剂量11 （二）关于临床适应症12 五、结语12 六、注释13 七、参考文献13 八、著者15 1 一、概述 细胞毒类抗肿瘤药物是指能够直接杀伤或抑制肿瘤细胞生长或 增殖的一类化疗药物，作用机制包括抑制肿瘤细胞核酸或蛋白质的合 成、干扰大分子物质代谢、干扰微管系统、抑制拓扑异构酶等。 细胞毒类抗肿瘤药物是目前治疗恶性肿瘤的主要手段之一，临床 主要用于晚期恶性肿瘤病人（生存期通常较短）。此类药物在杀灭或 抑制肿瘤细胞的同时，也会对机体的正常细胞（尤其是代谢旺盛的细 胞）产生影响，通常在药效剂量下就会导致病人出现不良反应。在新 药开发的过程中，此类药物的非临床有效性研究结果往往不能完全准 确地预测其临床适应症和疗效，存在着巨大的开发风险。细胞毒类抗 肿瘤药物的上述特点决定了其非临床研究具有相当的特殊性和灵活 性。 本指导原则包括与细胞毒类抗肿瘤药物申请临床试验和申请上 市有关的非临床有效性和安全性研究的内容，其中着力强调非临床有 效性和安全性之间的关联性，以及非临床研究和临床试验之间的关联 性。旨在一方面为细胞毒类抗肿瘤药物的非临床研究提供技术参考； 另一方面，通过技术要求引导科学有序的研发过程，使国内此类药物 的研发更趋规范和合理。 本指导原则仅代表目前对细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究的一 般性认识。具体药物的非临床研究应在本指导原则的基础上，根据药 物的自身特点制订研究方案。 2 本指导原则主要适用于临床单药治疗的创新性细胞毒类抗肿瘤 化学药物（见注释 1 ）。本指导原则重点阐述细胞毒类抗肿瘤药物非 临床研究的特殊性，凡与既往颁布指导原则内容重复的部分，文中不 再赘述，请参照有关指导原则执行。 二、有效性研究 细胞毒类抗肿瘤药物有效性研究的目的主要在于探索受试物的 作用机制、作用强度、抗瘤谱等，为之后的安全性评价以及临床试验 中适应症、给药方案的选择提参考信息。 由于研究方法的局限性，目前细胞毒类抗肿瘤药物的非临床有效 性研究结果并不能完全准确地预测药物的临床适应症和疗效。注册申 请人应充分意识到细胞毒类抗肿瘤药物有效性研究的不确定性，在有 效性研究中重视药物的作用机制研究，使模型尽可能模拟临床肿瘤病 人的实际情况，以降低开发风险。 药物的作用机制（如药物作用靶点、细胞周期特异性、耐药情况 等）对于预测有效性和安全性，完善非临床和临床试验的设计和评价 具有重要的意义，此部分研究应伴随药物的开发过程不断深入。对于 创新性药物，必要的作用机制研究资料应在申请临床时提交。 （一）体外试验 体外试验主要用于对候选化合物进行筛选，初步了解受试物的作 用机制、敏感肿瘤类型和作用强度，为随后进行的体内试验提供参考。 3 在体外培养的不同人肿瘤细胞系中加入不同浓度的待测药物，采 用磺酰罗丹明染色法（SRB法）、四氮唑盐还原法、集落形成法等方 法进行检测，计算药物的半数抑制浓度（IC50 ），并与标准治疗药物进 行比较，可以初步预测细胞毒类抗肿瘤药物的抗瘤谱和作用强度。应 根据化合物的结构特点和作用机理确定体