抗血栓新靶点PI3K的研究进展.pdfVIP

药 物 生 物 技 术 PharmaceuticalBiotechnology 2014，21(4)：373—376 373 抗血栓新靶点PDK 的研究进展 何志龙，苏杏丽，陈梅梅，孔 (中国药科大学 生命科学与技术学院，江苏 南京210009) 摘 要 随着人口老龄化程度的提高，血栓性疾病的发病率和死亡率也逐年增高，因而安全有效的抗血栓药 物的开发成为 目前药物研究领域的热点。血小板在血栓形成中具有非常重要的作用 ，但 目前临床使用的抗血小 板药物由于各方面的不足受到限制，尤其是出血副作用。磷脂酰肌醇3一激酶 (Phosphatidylinositol3-kinase，PI3K) 是与细胞内信号转导相关的脂质激酶，在血小板活化的信号转导过程中发挥关键作用。目前正在研发的PI3Kf3 抑制剂显示出良好的抑制血栓形成作用，同时不影响正常的止血过程，使 PI3K31有望成为理想的抗血栓靶点。文 章对 PDK的结构分类 ，血小板中的信号通路以及 PI3K抑制剂作了综述。 关键词 磷脂酰肌醇3一激酶 ；血小板；抗血栓 中图分类号 R9 文献标志码 A 文章编号 1005—8915(2014)04—0373—40 随着人 口老龄化程度的提高，血栓性疾病的发病率和 PI3K8)和 IB(PI3Ky)2种亚型，分别接受受体酪氨酸激酶 死亡率也逐年增高…，因而安全有效的抗血栓药物的开发 (Receptortyrosinekinases，RTKs)和 G蛋 白偶联受体 (G 成为 目前药物研究领域的热点。血小板在血栓形成的过程 Protein．coupledreceptor，GPCR)传递的信号 J。其中IA型 中发挥重要的作用，包括血小板粘附、血小板活化、颗粒的 PI3K是由一个催化亚基pl10和一个调节亚基 p85所构成 分泌以及血小板的聚集 。虽然现有的抑制血小板活化和 的异源二聚体，IA型 PI3K的催化亚基包括 pl10ct、pllog 聚集的药物对抗血栓治疗有一定的疗效，但由于安全性、有 和pl1083种类型，分别 由PIK3CA、PIK3CB和PIK3CD3个 效性和耐受性等问题，使许多抗血小板药物在临床使用上 基因编码。IA型PI3K的调节亚基包括 p85ot、p8513、p55~／、 受到一定的限制 J。因此，寻找抗血栓疗效好，出血副作用 p55ct和p50a5种类型，由PIK3R1、PIK3R2和PIK3R33个 低的抗血小板药物将成为今后抗血栓药物研究的方向。 基因编码 J。IB型PI3K是由催化亚基pl10 和调节亚基 磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol3-kinase，PI3K) pl01所组成异源二聚体 ，最新的研究又发现了p84和 p87 是2O多年前细胞生物学家Cantley发现的一类与细胞 内信 PIKA (Phosphoinositide 3-kinase gamma adapterprotein， 号传导相关的脂质激酶 。PI3K主要可以分为3种类型： 87ku)2种调节亚基 J。Ⅱ型PI3K仅 由一个类似 p110的 I型、Ⅱ型和Ⅲ型。目前对 I型PI3K研究较多，I型 PI3K 催化亚基组成 ，根据催化亚基 的不同又可分为PIK3C2~、 又可分为：PI3Kct、PI3KI3、PI3K8和 PI3K,,／4种亚型，分别在 PIK3C231和PIK3C2~／3种类型，目前对 Ⅱ型H3K的具体功 肿瘤、血栓、免疫和炎症过程 中起重要作用。PI3K31在血栓 能还不是十分清楚。Ⅲ型 PI3K只包含一个成员 Vps34 形成的信号通路中具有特别重要的作用，并且相关研究证 (Vacuolarsortingprotein34)，由催化亚基 VP534和调节亚 实PI3K~选择性抑制剂可以有效的抑制血栓的形成而不影 基 p150组成 。 响正常的止血过程 ，所以PI3K31有望成为一种新