肿瘤分子靶向治疗基本知识及其应用一、肿瘤靶向治疗的基本.pdfVIP

肿瘤分子靶向治疗基本知识及其应用 一、肿瘤靶向治疗的基本概念 随着生物技术在医学领域的快速发展和从细胞分子水平对发病机制的深入认识，肿瘤生物治 疗已进入了一个全新的时代。肿瘤分子靶向治疗是利用具有一定特异性的载体，将药物或其 他杀伤肿瘤细胞的活性物质选择性地运送到肿瘤部位，把治疗作用或药物效应尽量限定在特 定的靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细胞、组织或器官的功能，从而提高疗效、减少 毒副作用的一种方法。 所谓“靶向治疗”， 通俗地讲，就是有针对性的瞄准一个靶位，在肿瘤分子治疗方面指的就 是针对某种癌细胞，或者是针对癌细胞的某一个蛋白、某一个分子进行治疗。它分为三个层 次，第一种是针对某个器官，例如某种药物只对某个器官的肿瘤有效，这个叫器官靶向；第 二种叫细胞靶向，故名思义，指的是只针对某种类别的肿瘤细胞，药物进入体内后可选择性 地与这类细胞特异性地结合，从而引起细胞凋亡；第三种是分子靶向，它指的是针对肿瘤细 胞里面的某一个蛋白家族的某部分分子，或者是指一个核苷酸的片段，或者一个基因产物进 行治疗。分子靶向治疗是目前肿瘤治疗的一个“ 闪光点” ，凭着它的特异性和有效性，已取得 很大成功，是目前国内外治疗的“热点” 。 传统化疗可以理解为“枪打出头鸟”，主要是针对生长快速的肿瘤细胞。可是除了肿瘤细胞外， 正常人体内的某些正常细胞生长繁殖也较快，比如①血液细胞，由于自我更新活跃，也成为 化疗药物打击的对象，所以化疗后会出现白细胞降低、血小板下降、贫血等。②毛囊细胞、 粘膜的细胞更新也很快，所以化疗后出现的脱发、恶心、呕吐等，就是毛囊细胞、粘膜细胞 受化疗药物的攻击而引起的。③肝脏细胞，被称为体液化工场，要代谢很多药物。因此化疗 后也会造成严重的肝功损害。④生殖细胞，像精子、卵子这些细胞也会受到化疗药物的攻击。 因此，化疗药物在针对体内肿瘤细胞的同时，不可避免的会对体内生长旺盛的正常细胞造成 不同程度的损害。这样，肿瘤细胞灭亡的同时会造成体内很多细胞的“陪葬”，长此以往只会 造成“两败俱伤” 。然而，随着机体免疫力被摧跨，肿瘤细胞势必“抬头”，所以，这化疗的盲 目性不利于肿瘤的长期治疗，不是真正意义上的靶向治疗。同样，如所谓的靶向化疗、靶向 放疗、靶向手术、氩氦靶向及射频靶向等治疗，不可避免也存在对正常组织有较大损伤或治 疗不彻底性及问题。 细胞靶向这种治疗又称为“导弹治疗” ， 它主要利用肿瘤细胞与正常细胞在生物学特性上的 不同，具有高选择性，能稳、准、狠地打击肿瘤细胞。rAAV-BA46/her2-DC/CTL 治疗乳腺 癌就是一例很好的细胞靶向治疗的例子。BA46 几乎在所有的乳腺癌体细胞上表达，而且表 达在细胞膜上，而在乳腺以外的正常组织内不表达或少量表达，以BA46 抗原肽免疫转基因 鼠，可在转基因鼠身上诱导出特异的细胞免疫，它是乳腺癌DC 治疗非常理想的肿瘤抗原。 腺相关病毒（AAV ）以其无致病性及能与特异位点整合等优点而成为目前人类基因治疗研究 中最理想的病毒载体之一。构建重组的rAAV-BA46 表达载体，制备高滴度的rAAV-BA46 病毒，为以BA46 为靶抗原，基因转导DC 来治疗乳腺癌的有效的方法。其他类似的治疗还 有：治疗前列腺癌的rAAV-PSMA-DC/CTL ，治疗多种肿瘤的TIL 、A-LAK 等。这些细胞靶 向治疗均能非常准确、高效地杀灭肿瘤。 分子靶向是靶向治疗中特异性的最高层次，分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节， 如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因 等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的 一种全新的生物治疗模式。它是针对肿瘤细胞里面的某一个蛋白质的分子，或一个核苷酸的 片段，或一个基因产物进行治疗。针对肿瘤细胞与正常细胞之间的差异，只攻击肿瘤细胞， 对正常细胞影响非常小，所以说它“稳、准、狠” 。 分子靶向治疗在临床治疗中地位的确立源于20 世纪80 年代以来的重大进展，主要是：①对 机体免疫系统和肿瘤细胞生物学与分子生物学的深入了解；②DNA 重组技术的进展；③杂 交瘤技术的广泛应用；④体外大容量细胞培养技术；⑤计算机控制的生产工艺和纯化等。特 别是2000 年人类基因组计划的突破, 成为分子水平上理解机体器官以及分析与操纵分子 DNA 的又一座新里程碑，与之相发展并衍生一系列现代生物技术前沿：基因组学技术、蛋 白质组学技术、生物信息学技术和生物芯片技术。除此之外，计算机虚拟筛选、组合化学、 高通量筛选都加速了分子靶向治疗新药研究进程。