前S1抗原（Pre-S1Ag）的临床意义和用途.docVIP

乙肝病毒前S1抗原的研究进展及临床应用 1965年Blumberg发现了“澳大利亚抗原”，随后确定是乙型肝炎的病毒标志物[1]， 1970年英国的Dane等人在电镜下鉴定了Dane颗粒，即乙肝病毒颗粒，并阐明了颗粒的表面成分HBsAg、核壳成分HBcAg和HBeAg[2]。从此检测HBV感染的方法学迅速建立，进而推广了流行病学调查的广泛开展。近年来，随着对乙肝病毒前S1抗原在乙肝发病机制、乙肝病毒感染与复制等方面研究的深入，发现前S1抗原对临床诊断具有越来越重要的临床意义[3]。因此我们对其作一详细的综述。 （一）前S1抗原与乙肝病毒嗜肝细胞机制 HBV为嗜肝DNA病毒，是一个不完全双链DNA，由3200个碱基对组成。HBV基因组含有四个主要的基因编码区，即外壳蛋白（Pre-S/S ）基因、核心蛋白基因（core/e）、DNA多聚酶基因（ DNAP）以及 x蛋白基因。S基因分为Pre-S1区、 Pre-S2区以及S区，分别编码包膜上的前S1抗原、前S2抗原及HBs抗原。含有Pre-S1、 Pre-S2及HBs的多肽称为大HBs。含有Pre-S2及HBs的多肽称为中HBs，仅含有HBs的多肽称为小HBs。前S1抗原是由108或119个氨基酸组成的肽段，其长度因亚型而异，adw亚型的前S1抗原比ayw亚型约长11个氨基酸。 前S1抗原位于病毒颗粒的表面，具有高度的免疫原性，介导宿主的免疫应答。它是肝细胞特异的无涎糖蛋白受体，有高度活跃的细胞内吞饮作用，HBV可能以前S1区氨基酸21-47片段作为结合部位结合肝细胞。前S1/AA21-47片段相当保守，变异的病毒只要这一区段完好就有传染性。 Kim HS等在HepG2细胞、中国仓鼠卵巢细胞中，证实前S1抗原具有转录的反式激活功能，缺失突变分析显示前S1氨基酸残基21-56对于转录活性是必需的，已知此段序列富含6个精氨酸残基，这是酸性反式激活因子常见的特征， 4,5]。在HBV感染者体内的毛玻璃样肝细胞中，前S1抗原与转化生长因子α（TGFα）存在共表达的现象，TGFα和HBsAg双转基因鼠原发性肝癌的发生机率明显大于单一转基因鼠，进一步研究发现，在人肝癌细胞株HuH6中，前S1抗原能够转录反式激活TGFα启动子基因，增加TGFα的表达水平，在HBV感染后原发性肝癌的发生中起着重要作用［6、7、8］。由此可见，前S1抗原是一种多功能的蛋白质。 （二）前S1抗原的临床应用 1. 前S1抗原在反映HBV感染与复制中的价值 1.1前S1抗原与慢性乙型病毒性肝炎病毒复制间的关系 以往研究认为HBeAg存在、HBV DNA阳性是反应乙肝病毒复制的标志，后来多项研究发现前S1抗原与HBV-DNA，HBeAg检测率高度相关，是一项十分重要的病毒复制指标。如Chemin I通过聚合酶链反应检测了73例乙肝患者 HBV-DNA ，同时采用特异性单克隆抗体检测了HBV前S1抗原。25名有症状的慢性活动型肝炎患者 , HBV-DNA均阳性, 除一名anti-HBe 阳性的患者未检出前S1抗原，其余均阳性。在无症状HBsAg携带者, HBV DNA的阳性率为100%、73%，Pre-S1抗原的阳性率为100%、50%。20名健康对照组无HBV标志物，转氨酶正常， HBV-DNA与Pre-S1抗原均为阴性。连续检测一名急性乙肝患者与一名慢乙肝患者的HBV DNA 和前S1抗原，发现两个标志物的变化是平行的[9]。法国Zoulim F等学者曾进行了一项前瞻性研究，通过特异性单克隆抗体放免法检测了116名患者的437份血清中的前S1抗原和前S2 抗原。Pre-S1 Ag /HBs Ag在病毒复制活跃的慢乙肝患者是显著升高的(24% +/- 13)，HBe-Ab阳性的患者中，由于病毒变异的患者Pre-S1 Ag/HBs Ag (17% +/- 9)明显高于无症状乙肝携带者(5% +/- 6) (P < 0.05)。Pre-S2Ag/ HBs Ag与病毒的复制情况及患者的临床状况并无相关性[10]。 Zhang YY等在一组慢乙肝患者中利用生物探针原位杂交的方法检测了 HBV- DNA，与肝细胞内HBsAg, HBcAg, 前S1和前S2 抗原。结果显示前S1和前S2 抗原的表达主要位于肝细胞胞浆内，有些位于胞膜上，前S1抗原阳性率高达75% (15/20), 显著高于前S2抗原的阳性率 (35%; 7/20)。 更重要的是前S1抗原的表达与HBV-DNA 、HBcAg的表达是相平行的。因此认为前S1抗原可能主要在乙肝病毒复制阶段表达[11]。在一定程度，前S1抗原结合HBe 系统与HBVDNA可对乙肝患者的病情作出正确的判断。 无论从血清学，还是从组织学角度都证实前S1抗原与HBV-DNA有较高的一致性，是反映慢性乙