以（S）-2-氨基丁酰胺盐酸盐为手性源合成左乙拉西坦的工艺比较.pdfVIP

第31卷第 12期 张万科等 ：以(s)一2一氨基丁酰胺盐酸盐为手性源合成左乙拉西坦的工艺比较 化学试剂，2009，31(12)，1037～1038 以(S)．2．氨基丁酰胺盐酸盐为 手性源合成左乙拉西坦的工艺比较 张万科 ，庞素娟 (海南大学 理工学院，海南 海 口 570228) 摘要：以(S)一2-氨基丁酰胺为手性源合成左乙拉西坦的路线主要有两条：一是和4一溴丁酸乙酯反应 ，经亲核取代再环合 得 目标化合物；二是和4一氯丁酰氯反应 ，在碱性条件和相转移催化剂作用下，经酰胺化再环合得 目标化合物。路线一在 反应过程中有双乙酰化杂质产生 ，难以除去 ，造成有关物质偏高 ，且整个反应时间较长；路线二在以PEG-400为相转移催 化剂条件下，反应时间大大缩短，且无上述的双乙酰化杂质。路线二操作简单易行 ，更易工业化。 关键词：左乙拉西坦 ；抗癫痫药；双乙酰化；合成 中图分类号：0626 文献标识码：A 文章编号：0258—3283(2009)12．1037．02 左乙拉西坦 (Levetiracetam，1)，化学名为 (S)一 1 实验部分 2．(2一氧代一1．吡咯烷)丁酰胺 ，是 由比利时UCB公 1．1 主要仪器与试剂 司开发的，结构与吡拉西坦类似的第二代乙酰胆 型显微熔点测定仪 (温度计未经校正，上 碱激动剂，目前 已经在多个国家上市，主要用于治 海金鹏分析仪器有 限公司)；341旋光仪 (美 国 疗局限性及继发性全身性癫痫_1j。 PerkinElmer公司)；Avvtar330型傅里叶变换红外 光谱仪(美国Nicolet公司)；1100型高效液相色谱 化合物 1的结构中含有手性碳，文献报道的 仪 (美 国 Agilent公 司)；AV400型核 磁共振 仪 合成方法主要包括传统的对映体拆分法 2J、不对 (CDC1为溶剂，TMS为内标，德国Broker公司)。 称氢化催化法l、色谱分离法l、以手性源(S)一2一 (S)．2．氨基丁酰胺盐酸盐 (98％，浙江江北药 氨基丁酰胺 (2)为中问体的环合法[]等。传统的 业有限公司)；4一溴丁酸乙酯 (98％，上海欧赛精细 对映体拆分法收率低 ，不对称氢化催化法需要特 化工有限公司)；4一氯丁酰氯 (99％，武汉远城科技 殊的设备，色谱分离法则不适合工业化，而以(S)一 发展有限公司)；其他试剂均为市售化学纯。 2一氨基丁酰胺为手性源，可避免外消旋体的拆分。 1．2 实验步骤 文献报道以化合物2为手性源合成化合物 1主要 1．2．1 路线一 有两条途径 ：1)化合物 2和 4．卤代酸酯先发生亲 将69．3g(O．5oto1)(5)．2．氨基丁酰胺盐酸盐 核取代 ，再在催化剂的作用下环合得化合物 1； (2)、20mL三乙胺 、500-¨IJ四氢呋喃加入 1L三颈 2)化合物2和4一卤代酰氯发生反应，取代和 内酰 烧瓶 中，搅拌下滴加 117g(0．6oto1)4．溴丁酸 乙 酯 。滴毕 ，加热搅拌 回流反应 24h。减压蒸干 ，得 胺化一步完成 。本文在文献的基础上，考察 以化 120g黄色油状物 (3)。 合物 2为起始原料 ，着重 比较两种闭环反应工艺 ，