智力障碍的分子遗传学基础.pdfVIP

智力障碍的分子遗传学基础 Genetic basis of mental retardation 智力障碍（智障）又称智力低下、智力残疾或精神发育迟滞 (mental retardation)，是指 18 岁以前（发育过程中）出现的认知功能低下（智商70，而 正常人的智商约为100）和社会适应能力不足，是一组严重危害儿童青少年身心 健康的神经精神疾病。智障在世界范围内的患病率约为 1-3%。1987 年我国 29 (1) 省市158万人口的智障调查结果显示，智障的患病率为1.27% 。2000年我国的 抽样调查报告显示，我国0-6岁儿童智障现患率为0.931%（年均发现率1.331‰）。 依据上述两项全国性智障调查结果估计，我国现有的智障总人数应在 1000 万人 以上。 智障不仅给患儿和家庭造成终生的痛苦，同时也为家庭和社会带来了沉重的 经济负担。1994年荷兰对各类疾病在整个医疗保健开支中所占比例进行了调查， 智障所需的费用占整个医疗开支的 9%，列居首位(2)。美国疾病控制中心 2003 年 资料显示，每位智障患者一生需要100万美元用于医疗保健和其他社会支持。 造成智障的病因极其复杂，既有内因又有外因。内因主要是指染色体异常和 基因突变。外因包括外源性感染、中毒、外伤、缺氧、营养不良、以及心理损伤、 社会文化环境不良等因素均可造成智障。随着生活水平的提高和医疗保健措施的 完善，有效控制了因为各种外在因素所造成的智障，遗传因素在病因构成中日显 突出。欧美大型医学遗传中心的数据显示约2/3的智障是由遗传因素所致，包括 （3） 各类染色体异常、单基因或多基因异常等 。 一，染色体异常导致的智障 染色体异常是智障最常见的遗传病因，在患者中的检出率为10%。造成智障 的染色体异常包括染色体数目和结构异常两大类。 1. 染色体数目异常 正常人的体细胞中染色体总数为46条,正常男性的核型为46, XY。正常女性 的核型为46, XX。凡是常染色体不是22对,性染色体男性不为XY,女性不为XX,均 为染色体数目异常。常染色体数目异常是引起智障的主要原因,从原理上讲22对 常染色体都有可能发生异常,但由于常染色体数目异常常存在多个基因缺陷,严 1    重影响胚胎发育,多在胚胎期夭亡。而存活的智障患儿中,以唐氏综合征（先天愚 型或Down综合征）最常见。1959年Lejeune发现唐氏综合征是由第21号染色体的 数目增加造成。流行病学调查表明,母亲的生育年龄与发病率有密切相关,高龄孕 妇,特别是40岁以上者生育患儿的比例明显升高。因此，高龄孕妇需做产前诊断， 以减少患儿的出身。 2．染色体结构异常 染色体在电离辐射、化学物质等多种因素作用下,发生断裂。若断裂染色体 重接,形成重排染色体,则导致染色体结构异常。常染色体结构异常所致的智障比 较常见的有猫叫综合征,由第五号常染色体短臂部分缺失所致。本病在智障儿童 中约占1% ～1. 5% 。性染色体结构异常是由X或Y染色体结构异常引起,这类病人 表现为性发育异常，有些伴有智障,如先天性卵巢发育不全综合征。 二，单基因突变导致的智障 脆性 X 综合征是世界范围类最常见的单基因突变导致的智障。1991 年三个 研究小组同时用不同的策略克隆到 X 染色体长臂末端脆性位点处的脆性 X 智力 低下基因 FMR1 ，自此正式揭开单基因智障的研究序幕。早期致病基因的克隆主 要是通过分析致病基因所在染色体部位，在候选区域内进行突变筛查，最后找到 发生变异的基因。致病基因的位置信息主要来自智障家系，家系成员的染色体在 世代传递过程中不断发生同源交换，通过家族中患者与正常成员的遗传标志的对 比分析，可以锁定致病基因的染色体区域。由于 X 连锁智障大多为隐性遗传， 女性携带者不受累或症状较轻，易将突变基因传递给后代，形成累及几代的智障 大家系，遗传方式较易识别，因此在过去的近二十年间 X 连锁智障家系的致病 基因研究取得了很大进展。