人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则81042.docVIP

人基因治疗研究和制剂质量控制技术指导原则 目录 一、引言 1 二、研究内容和制品质量控制 2 1. 治疗用的目的基因 2 2．载体 2 3．DNA重组体 2 4．基因导入系统构建包括病毒载体与非病毒载体基因导入系统。 3 （二）细胞库及工程菌库的建立和检定 3 1.细胞库 3 2．工程菌库 3 （三）基因治疗制品制备和生产工艺 4 1.一般要求 4 2．以重组病毒作为基因治疗制品者，要求必须建立种子病毒库和工作病毒库。 4 3．非病毒型重组质粒DNA复（混）合物作为最终制品者，要求需详述。 4 4．以基因工程化的细胞为最终制品者，包括exvivo及其它形式的基因治疗。 4 （四）制品的质量控制 5 1. 重组病毒作为基因治疗制品的质量控制 5 2．非病毒型重组DNA基因治疗制品 7 （五）基因治疗的有效性试验 7 1. 体外试验 7 2．体内试验 8 （六）基因治疗的安全试验 8 2．分子遗传学的评估 8 3．毒性反应的评估 8 4．免疫学的评估 9 5．致癌试验：见本指导原则相关部分。 9 （七）基因治疗临床试验方案 9 （八）伦理学考虑 10 ??? 一、引言??? 基因治疗是指改变细胞遗传物质为基础的医学治疗。目前仅限于体细胞。 ??? 基因治疗的技术和方式日趋多样性。按基因导入的形式，分为体外基因导入（exvivo）及体内基因导入（invivo）两种形式。前者是在体外将基因导入人细胞，然后将该细胞注入人体。其制品形式是外源基因转化的细胞，适合在具有专门技术人才和GMP条件的医疗单位进行。后者则是将基因通过适当的导入系统直接导入人体，包括病毒的与非病毒的方法。其制品形式是基因工程技术改造的病毒或者是重组DNA、或者是DNA复（混）合物。基因治疗制剂种类较多，因此，本指导原则不可能用一个模式来概括，只能提出一个共同的原则，具体的方案应根据这些原则，确定研究技术路线。其基本原则：一是必须确保安全与有效，要充分估计可能遇到的风险，并提出相应的质控要求；二是要促进基因治疗的研究，并加强创新。对一些新的治疗技术路线的相应质控要求，可有一定的灵活性，应注意到基因治疗本身的特点以及它与经典的化学合成药物或基因工程药物的差别。目前，一些基因治疗研究相对比较成熟，而一些则不够完善，更加要求研究者在使用该技术指导原则时不可生搬硬套。为此，研究者应加强咨询和论证，提出一个科学可行的研究方案，最终获得确保安全有效的基因治疗制品。 ??? 在向国家药品监督管理局申报临床试验时，除须按本指导原则中研究内容和制品质量控制准备材料外，同时需提供下述材料：??? （1）国内外研究现状和进展（综述）。包括：??? 1．所用基因的研究现状和进展；??? 2．所用载体的研究现状和进展；??? 3．所用基因导入系统和方法的研究现状和进展；??? 4．该研究或制品相关的体外有效性实验资料；??? 5．该研究或制品相关的动物试验安全性和有效性资料；??? 6．该研究或制品相关的临床试验安全性和有效性资料；??? 7．该研究或制品的生产工艺现状；??? 8．该研究或制品的质量控制现状；??? 9．本研究或制品的先进性和创新点；??? 10．本研究或制品产业化的可行性。综述内容须科学客观。 ??? （二）本研究或制品的知识产权情况。包括：1）本研究或制品的知识产权情况阐述；2）本研究或制品的知识产权检索报告和检索结果。知识产权情况的阐述和检索应包括所用基因、载体、重组体、终产品的其它成分、生产用细胞和生产工艺等。 ??? 二、研究内容和制品质量控制??? （一）DNA重组体或基因导入系统的构建??? 1．治疗用的目的基因??? 详细说明基因治疗所用的目的基因及其来源（尤其是有否涉及国内外专利问题，应有专利查询资料），获得目的基因的材料方法和基因鉴定结果。 ??? 2．载体??? 包括载体DNA的限制性内切酶图谱或基因库资料。若有特殊的元件，如启动子、增强子及PolyA位点等，应提供详细资料。若有改变结构（如丢失片段，点突变或插入片段），须提供DNA测序结果。若属新的或改变结构的病毒载体，须提供组建的材料、方法、组建步骤及鉴定结果的全部资料。 ??? 非病毒型基因导入系统，均需一个能在人体细胞表达目的基因的质粒。除裸露DNA外，还须附加其它的组分进行加工，如脂质体、多肽、金属颗粒等。本指导原则不包括寡聚核苷酸（如AntisenseRNA,Ribozyme,RNAi等）类基因治疗制品。 ??? 3．DNA重组体详细说明克隆步骤，材料方法；DNA序列分析图谱和结果，注明启动子、增强子、插入顺序、目的基因及polyA顺序等；重组体的限制性酶切图谱和鉴定结果；重组体中基因表达水平和时程。 ??? 4．基因导入系统构建包括病毒载体与非病毒载