载NC-1900纳米粒脑内靶向递释系统的制备和药效学评价.pdfVIP

中近摘唑 摘 要 NC．1900是～种人工合成的六肽小分子化合物，结构与精氨酸血管加门!素 通过皮F或颅内注射对模型动物的记忆缺陷具有明显的改善作用。NC，1900经静 脉给药后，消除快且易被体内血浆蛋白酶降解，另外由于其水溶性大不易透过血 brain 脑屏障(Blood 西忆缺陷的疗效至今仍未见报道。本文旨在研究一种可穿透BBB、体内稳定且 能供静脉注射的新型载NC．1900的阳离子牛血清白蛋白结合聚乙二醇一聚乳酸 纳米粒(CBSA．NPs)给药系统，并考察其对东莨菪碱诱导的小鼠记忆缺陷的修复 作用。 采用溶液聚合法合成单甲氧基聚乙二醇一聚乳酸(MPEG—PLA)和马来酰亚 NMR和”CNMR对共 胺馨聚乙二醇一聚乳酸(Malei．PEG．PLAl共聚物：采用、H 聚物进行结构鉴定，并根据1HNMR谱图中各特征峰峰面积计算共聚物的数均分 子量。通过考察反应时间和催化剂用量对反应效率的影响，确定晟佳的反应条件 mL甲苯为反应溶剂，在200 为d，l一丙交酯(d，l—LA)与MPEG或Malei．PEG以10 mg 辛酸哑锡的催化下于110℃反应24h。。HNMR和”C NMR谱图中出现与共聚物 结构相对应的特征蜂，另外，谱图中均未见其它明显的杂峰，可见所合成的共聚 物具有较高的纯度。。HNMR谱图中存在马来酰亚胺基的质子峰，晓明 Malei-PEG—PLA其聚物仍保留马来酰亚胺基结构。 建立了NC．1900的体外HPLC分析方法，经方法学评价表明浚方法专属性 强、线性关系良好、准确度高且重现性好，符合体外样品测定的要求．可用于载 NC一1900的NPs包封率、载药量和体外释放样品的测定。 1}：交设计优化NPs的处方工艺。所制得的NPs包封率约为23％，载药量约为5％o， 粒径小于100 nm，zeta电位约为．12mY。透射电镜观察显示NPs粒子大小均一， 外形圆整，并可见明显的亲水性聚乙二醇“外壳”。 包封率、zeta电位及体外释放情况，旨在考察共聚物各嵌段分子量对NPs结构性 径和zeta电位均较理想，且其在pH7．4磷酸盐氯化钠缓冲液(PBS)和空白血浆中 的释放较少，可减少血液循环过程中药物的过早释放和损失，适合用于制备载 NC一1900的NPs。 q·迁捎鲤 采用复-％／溶媒蒸发法制备载NC．1900的NPs，然后通过低速搅拌使巯基化CBSA 通过二硫键共价结合于NPs表面。所制得的CBSA．NPs粒径仍小于100nm，外 形圆整，大小均，zeta电位约为．8 PBS中比较稳定，48h仅 mV，其在pH7．4 PBS中缓慢释放，1h约释放3％，7 释放约10％，在pH4．0 days约释放15％。 以东莨菪碱为诱发剂建立小鼠老年性痴呆模型，采用主动逃避试验一一跳台 提高模型小鼠的记忆能力，而且可以使其恢复至接近正常水平：皮下注射 定的改善作用，但是疗效不够显著，未能使其恢复到接近正常水平；静脉注刺 NC．1900溶液对模型小鼠的记忆缺陷无显著的改善。由此推测CBSA能够有效介 ji治疗脑部疾病的小分子多肽具有良好的应用前景。 关键词：脑内靶向：递药系统；NC．1900： 聚乙二醇一聚乳酸(PEG—PLA)共聚物； 老年性痴呆 阳离子化牛皿清白蛋白(CBSA)；纳米粒； 中图分类号：R94 of MaslcrDisser