肿瘤转移机制与研究进展3.pptVIP

3.肿瘤新生血管与肿瘤进展的关系 肿瘤体积0.5mm3, 凋亡细胞与增殖平衡 肿瘤体积2mm3,增殖细胞大于凋亡，肿瘤血管生长启动 肿瘤血管以出芽方式生成 肿瘤血管具有明显缺陷，结构不规则、形态扭曲 可形成盲端 常伴有出血和渗血 恶性肿瘤由于生长快，血管形成慢，造成供血不足，常易发生坏死、溃疡、出血等继发性改变 肿瘤血管密度越高，肿瘤越易浸润转移，病人生存率越低 进展 最近提出新的肿瘤血供模式———血管生成拟态，揭示了高度恶性肿瘤血道转移之谜. （三）胞外基质的重塑 胞外基质的重塑是肿瘤局部浸润与转移的前提 四大类酶参与： 金属基质蛋白酶（matrix metaloproteinases,MMPs) Adamalysin-相关蛋白酶 组织丝氨酸蛋白酶：组织纤维蛋白酶原激活物、尿激酶、血凝酶和血浆纤维蛋白酶激活物系统 Ⅰ性骨形态发生蛋白金属基质蛋白酶 1.MMPs/TIMPs系统 MMPs：25个亚型，六大类 锌离子依赖的内源性蛋白酶超家族 降解细胞外基质，利于肿瘤细胞等进入血管或淋巴管 间接释放与 ECM结合的生长因子 对 ECM进行重塑 ,改善肿瘤细胞的生存空间 TIMPs是 其天然抑制物，两者失衡与多种病理状态尤其与肿瘤的侵袭与转移密切相关 尿激酶型血浆纤维蛋白酶激活物系统 包括uPA、 uPAR和纤维蛋白激活抑制因子 组织蛋白酶 组织蛋白酶B ,M ,L属半胱氨酸蛋白酶类 组织蛋白酶B( cathepsinB, CB)与基底膜的降解密切相关 细胞外基质的降解被认为是侵袭与转移的关键步骤之一 CB在结肠癌、前列腺癌等多种恶性肿瘤中均呈高表达,与恶性肿瘤的演进关系密切 组织蛋白酶D( capthepisibn D, CD)属天冬氨酸蛋白酶类 通过降解基底膜和细胞外基质，并激活其他蛋白酶如组织蛋白酶以及胶原酶类，使正常的组织结构破坏而导致肿瘤的转移 CD可作为肿瘤转移的标志物，广泛应用于腺癌、肺癌、胃癌、子宫内膜癌等的研究中 （四）黏附分子 整合素 钙连接素 结构与功能 整合素是由 、两个亚基以1:1 比例通过非共价键连接而构成的异二聚体 至少包括 17个 α亚基和 9个 β亚基,共同组成超过 25种不同的整合素 整合素由胞外区、跨膜区和胞内区三部分组成 功能：作为细胞与ECM相互作用的桥梁，实现细胞 细胞、细胞 黏附的重要受体 将ECM承载的信号经过复杂通路传递至细胞核内 整合素信号传导主要有以下几个途径 调节细胞内钙离子浓度 激活黏着斑激酶和整合素连接蛋白激酶 通过GTP结合蛋白家族介导信号传导 通过 cAMP途径介导的信号传导 整合素与肿瘤侵袭和转移机制的研究进展 参与肿瘤细胞与宿主细胞、与 ECM的黏附 整合素能调节肿瘤细胞 MMP的表达和活性从而提高肿瘤的侵袭和转移能力。 整合素 β3与 ECM蛋白相互作用在血管平滑肌细胞(VSMC)黏附与迁移中重要作用 整合素 αvβ3 促进癌细胞与胶原基质结合而抑制肿瘤细胞凋亡 下调自身表达而阻断肿瘤anoikis （失巢凋亡） 钙连接素（cadherins) 钙连接素（cadherins) 跨膜糖蛋白，参与同源细胞间连接 分为E、N、P、V 、M 等多种亚型 复合体结构的完整性对黏附功能的发挥有重要的意义 E- cadherins 减少或消失，以致癌细胞易从瘤块脱落，成为侵袭与转移的前提 表达下降或者不表达提示肿瘤有更高的侵袭能力和不良预后很多种癌组织中细胞表面的 连环蛋白（catenin,Cat) 分为α-、β-、γ-、p-120 与E-CAD结合形成复合体（cadherin catenin complex, CCC) 参与细胞黏附和胞内信号转导。 免疫球蛋白超家族MVC-18 ICAM-1 VCAM CEA CD146：黑色素瘤细胞粘附分子，膜糖蛋白 11q23.3，16个外显子，113*103 功能 ：细胞信号转导 细胞粘连 CD146 P59fyn p125FAK paxillin 选择素家族 参与炎症发生、淋巴细胞归巢、凝血以及肿瘤转移等 包括Ｌ-选择素（CD62L）、P-选择素（CD62P）和E-选择素（CD62E） 人肠癌、乳腺癌等多种肿瘤细胞E-Cadherin表达明显减少或缺失,与肿瘤细胞恶性程度显著相关。 正常上皮组织中主要分布于细胞相邻的侧面，而某些上皮组织起源的肿瘤细胞表达于细胞顶部， 人结肠癌细胞高表达CD15，通过与血管内皮细胞表达的E-选择素结合，参与癌细胞血道转移。 CD44 编码的一类具有高度异质性的单链膜表面糖蛋白，介导多种细胞与细胞、细胞与ECM之间的粘附