张洪生肿瘤基因治疗的研究进展.docVIP

肿瘤基因治疗的研究进展 张洪生 （1山东省心脏疾病诊疗重点实验室 济宁医学院附属医院心内二科 ，山东 济宁 272029） 摘要：近年来分子生物学技术取得了突飞猛进的发展，特别是基因治疗在实验研究和临床治疗中的应用，使得肿瘤的治疗重新燃起了希望。目前，肿瘤的基因治疗主要从抑癌基因、自杀基因、血管、特定细胞因子、耐药基因等方面进行干预。本文对其相关理论基础和实验进展，做一综述。 关键词：肿瘤；R730.5 文献标志码：A 引言 肿瘤是机体在各种致癌因素的作用下，局部组织的某一个细胞在基因水平上失去对其生长的正常调控，导致其克隆性异常增生而形成的异常病变[1]，它严重危害人类健康。现有的肿瘤治疗手段如化疗、放疗、手术切除，效果有限，不能起到限制肿瘤生长和扩散的作用 [2]。随着分子生物学技术的发展，基因治疗目前成为了一种新的治疗手段，基因治疗是将外源性基因片段引入肿瘤细胞内，使得肿瘤细胞中的异常基因得到控制，从而抑制肿瘤的生长。近年来，肿瘤的基因治疗获得了长足的进步，本文将对其相关方法作一综述。 1 肿瘤基因治疗的常见方式 1.1 抑制肿瘤生长 充足的营养物质和氧气为肿瘤的生长与转移来提供了必要条件，而血管的形成则是基础。如果能抑制肿瘤血管生成就有可能抑制肿瘤的生长，肿瘤相继出现坏死、凋亡、萎缩。促血管生成和抑制血管生成的各种因子的共同调控了肿瘤血管的形成，因此通过阻断促血管生长因子的表达，通过增强血管生长抑制因子的表达都可以达到控制肿瘤血管生成的目的[3]。其中内皮抑素、血抑素是肿瘤基因治疗中比较常见和有效的抑制血管生成的分子。内皮抑素和血管抑素能抑制血管内皮细胞的增殖，导致内皮细胞出现凋亡，从而抑制肿瘤血管的生成。目前有大量的报道证明内皮抑素和血管抑素基因治疗已经用于治疗肾癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌[4,5]。 1.2 药物敏感基因的治疗 药物敏感基因又称为自杀基因，编码药物敏感基因的酶可以将对细胞无毒性的前体药物 代谢转化成高浓度的毒性物质导致细胞死亡[6]。药物敏感基因治疗不仅杀死已经导入该基因的肿瘤细胞，而且还可以杀死其周边的肿瘤细胞。其机制是通过血管或者细胞间的缝隙，将代谢出的毒性产物从导人自杀基因的肿瘤细胞中扩散到邻近的肿瘤组织，从而导致邻近肿瘤组织的凋亡万[7]。目前常用的该类基因有大肠杆菌胞脱氨酶基因、单纯疤疹病毒胸有激酶基因、水痘带状疤疹病毒胸有激酶基因、细胞色素氧化酶基因等。细胞色素氧化酶能将环磷酞胺转化为磷酸胺氮芥从而发挥抗肿瘤的作用。单纯疤疹病毒胸有激酶基因能将无毒的丙氧鸟有磷酸化，转化为有毒的丙氧鸟有三磷酸。有研究者使用单纯疤疹病毒基因作为靶点进行了多次临床实验，并取得了良好的效果[8]。 1.3 抑癌基因的治疗 何谓抑癌基因，是正常细胞本身存在的一群基因，可以抑制正常细胞发生癌变。一旦抑癌基因发生改变，细胞的抑制作用就会消失，肿瘤形成。细胞的损伤可导致细胞的突变，抑癌基因所编码的蛋白质就可以激活细胞凋亡的信号通路，使损伤的细胞发生凋亡。如果抑癌基因失活，那么突变的细胞可以继续增殖从而导致癌变。研究发现，很多肿瘤患者都存在抑癌基因的失活，所以抑癌基因的失活与肿瘤的发生发展有着密切的关系[9]。目前针对抑癌基因的治疗主要有以下两种方法，将抑癌基因导入细胞，抑制抑癌基因的表达。 将抑癌基因导入肿瘤细胞，让抑癌基因在肿瘤细胞中表达、恢复细胞的正常生长表型、控制肿瘤细胞的生长速度、诱导肿瘤细胞出现凋亡，以达到治疗肿瘤的目的[10]。现阶段研究比较多的抑癌基因有p53基因等，该基因为靶点的治疗方案已进入临床试验或已经被批准用于临床。该基因是肿瘤基因治疗中最为常见的抑癌基因靶点，对这种抑癌基因研究最为深入。基因突变或者缺失是导致肿瘤发生的一个非常重要的因素，基因的突变会使它失去抑制肿瘤的功能，人类很多肿瘤中都有的突变[11]。通过分子克隆技术将野生型基因转入到肿瘤的基因组，用以替换肿瘤细胞中已经发生突变的基因，到达控制肿瘤生长，促进肿瘤凋亡。很多的体外和体内实验都表明，在肿瘤细胞中引入基因可以抑制肿瘤细胞的生长，促进肿瘤的凋亡，效果比较明显。不过，单一的基因治疗肿瘤的临床试验虽然已获得较好效果。为了加强疗效可以将基因治疗联合其他疗法，比如化疗和放疗，或者联合细胞因子的基因治疗。使用基因的重组腺病毒对喉癌、肺癌、神经胶质瘤、乳腺癌和卵巢癌的治都有较好的效果，可以肿瘤体积缩小、肿瘤坏死和肿瘤细胞凋亡等[12-15]。 癌基因是存在于正常细胞基因组中，维持机体正常生命活动所必须的基因，其突变可能会导致细胞向恶性肿瘤转化。癌基因有正常的生物学功能，它可以刺激细胞的生长和发育。在正常情况下，这类癌基因并不表达，或其表达水平很低，不足以引起细胞的病变。如果癌基因发生突变，会导致细胞的生长速度失去控制，无节制地促使细