血管紧张素II及其拮抗剂对于心肌重塑的调节作用.docVIP

血管紧张素II及其拮抗剂对于心肌重塑的调节作用 病生理PBL学习报告 基础医学院 临床2班陈萌金怡汶梁颖聪肖飞徐轶 摘要：心肌重塑(Myocardial Remodeling)是机体在心肌细胞的前后负荷过重的情况下所采取的一种代偿方式，目的是为了维持正常的心输出量以及重要器官的血流灌注。血管紧张素II(AngiotensinII)是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的关键分子，它起着收缩血管、促进蛋白合成和心肌肥大等作用。本文对于血管紧张素II在心肌重塑时的机制、作用，以及目前最新的科研成果作一简要综述，希望以此来展示我小组对于心力衰竭的学习讨论成果。 肾素-血管紧张素-醛固酮 (RAAS)系统调节着心肌重塑的过程，血管紧张素II(AngII)及其受体是RAAS中起关键作用的分子[1]。血管紧张素受体又包含两种不同的亚型，AT1和AT2[1]，近年来对于AngII和AT1的相互作用研究的较为深入。AngII作用于心肌细胞的AT1受体，使心肌细胞蛋白合成增加、心肌肥大，与心肌重塑相关基因的表达上调，如skeletal α-actin等，同时还可促进心肌细胞的凋亡。AngII作用于心脏成纤维细胞的AT1受体，诱导组织纤维化，胶原蛋白I、III合成增加，同时引起TGF-β1的上调[1]。Pierre Paradis等[2]早前做过一个有趣的实验。他们通过转基因技术，使小鼠表达人类的AT1受体，并与未表达的小鼠作对比。结果发现随时间的推移，表达AT1R的小鼠其心肌细胞内的胶原分子明显增多，心脏明显肥大，而且过早死亡。Jiang Xu[3]等的研究则向小鼠转入一种特殊基因，使得小鼠的心肌细胞可以独立地分泌AngII而不经过到RAAS系统，由此发现外源性的AngII可以作用于心脏，造成间质纤维化和心肌梗死后的心功能下降和心肌重塑。 对于AngII与AT1调节心肌重塑，最新的一些研究又提供了一些不同的声音。Steven D. Crowley等[4]在研究AngII时发现，在AngII诱导的高血压及心肌肥大的过程中，肾脏的AT1受体是相当重要的。他们在实验中发现，肾脏AT1受体缺失后，机体内其它剩余AT1对于高血压和心肌肥大的形成并不能起到什么作用。而另一个来自Hong D Xiao等[5]的研究似乎从另一个侧面证明了Crowley的实验。他们利用特殊的转基因小鼠，将AngII的表达局限于心脏，发现在心脏局部适度地增加AngII的表达，并不能引起心功能的恶化。这似乎与目前一些现有的看法不符，但也说明了AngII在调节血压、心肌重塑等方面其机制是相当复杂的。 2 AngII的多种通路 AngII可能通过多种途径产生上述心肌重塑的作用，其中就包括MAP通路。YongJ Yang等[6]的实验指出，MAPKinase的亚家族成员JNK、P38MAPK和ERK，在心力衰竭的心肌重塑中起了不同的作用。ERK在心功能II级的患者表达明显，可能是轻度心衰的主要代偿方式；而当心肌细胞凋亡坏死明显，心功能进入III、IV期时，则是以JNK的激活为主，在心功能的恶化中发挥作用。他们的实验[9]还发现，在心功能II级患者的心肌组织中，ERK激活使原癌基因c-myc、c-myb、c-jun表达上调，引起位于其下游的一些收缩蛋白基因的表达，引起心肌蛋白合成、间质细胞增殖和胶原纤维的合成，最终使得心肌增殖肥大。对于另一种MAPK通路蛋白ASK的研究[7]也说明了MAPK在AngII介导的心肌重塑的作用。Izumiya等发现，给ASK-/-和Wild Type小鼠分别注射AngII，其诱导心肌细胞交联的差异显著。 除了MAPK通路外，Wilkins等的研究[13]发现，AngII还可以通过增加心肌细胞Ca2+的摄取，激活钙调神经磷酸酶(CaN-NFAT)通路。Ca2+内流增加，使CaN 激活，NFAT3去磷酸化进入胞核。去磷酸化的NFAT3又与锌指转录因子GATA4结合，启动活化多种与心肌肥厚相关的基因。YongJ Yang[8]的实验进一步发现了通过激活CaN通路，β-肌球蛋白重链以及α-骨骼肌肌动蛋白表达增加，说明了心肌组织出现了骨骼肌化和肌球蛋白胎儿化，从而使心功能进一步恶化。 3 Ang-(1-7)的拮抗作用 血管紧张素-(1-7)是由AngI或AngII在肽链内切酶作用下产生的。目前Ang-(1-7)被认为可能是一种AngII的内源性抑制因子，在RAAS中起着调节和拮抗的作用。一方面，Ang-(1-7)可以被ACE转化为无活性的Ang-(1-5)，从而可能与AngI、缓激肽等竞争ACE的结合位点，从而达到减少AngII生成和缓激肽降解的目的。另一