QSAR在新药设计中成功应用.pdfVIP

维普资讯 QSAR在新药设计中的成功应用 中国科学院上海药物研究所 吴吉安综述 嵇汝运审校 摘要 本文归纳了应用QSAR~-发新 药的三个途径，即取代基理化参数的外推、取代基 理化参数 的最佳选择和QsAR信息对先导展开 的转 变。综合 了近年来应用QsAR设计新 药获得成功的例子，戈部分已在 临床使用，表 明QSARg~成 为经典方法和常规工具 ，定 量 药物设计 日趋 成 熟。 近年来，计算机辅助药物设计——cADD 的各种方法不断 问世。但是 ，在这些方法 中，由 x Hansch和藤 田稔夫于20多年前开创f~3QSAR仍 然广泛地应用，并推崇为经典方法。QSAR作 s J 为药物设计 的一个有效 的工具 ，究竟是幻想还 R：H ，”e； 尺 ￡H ，NH2 是现实?它对于药物合成研究仅是回顾性的点 R5：Ide，EI．Pr，Bu．F．CI．Br 缀还足指导洼 的工作程序?鉴于人们普遍关注 R6：14，Me,El。C 1，Br QSAR， 曾发表 了不少综述 “ 。本文整 理 10 ～ ：rCH2)j，(cHz)· 个新药设计 中QSAR成 功 应 用 的例子加 以简 x：H，0一、r九一、P 烷耋 盘氯 烷鞋 ．CF3 述 。 如 和。的改变不易确定 ，于是在QSAR分析 中 取代基理化参数 的外推 归纳了多个指示变量。在59个活性化合物 [A 自6～85]中得相关方程 (1)t 以Hansch途径为 中 的QSAR方法，在一 ln[A／(100一A)]=一1．38(±0．75) B 个系列的同源化合物 中，如果在 生 物 效 应 与 +1．51(±1．45)Ⅱ 一1．40(±0．68)I 化合物取代基的理化参数之间，已获得具有显 一 1+1．37 (±0．62) I一4+2．39 著统计意义 的相关方程，那末通过方程所涉及 (±0．76)I一5—0．76(±0．63) I 的理化参数 以及各回归系数正负值的分析 ，改 一 6+ 1．50 (±0．58) I一7—0．68 变取代基的结构，设计新的活性化合物 ，这称为 (±0．66) (1) 取代基理化参数的外推，是QSAR在新药设计 n ：59’ r=0．837) s=0．810 中应用最多的技术。 其 中 是取代基R疏水常数 (取代胺系列 中的 抗忧郁药4一苯氨基嘧嚏衍生物RS一2za2 值)， Ⅱ是对位x取代基Hammett常数 ，指示 Yoshimoto等发现某些作为农业防霉剂 4一 变量 I一1表示在苯氨基上取代 当x=H， I— 苯氨基嘧啶衍生物 (I)具有中等 抗 忧 郁活 l= l，其负系数表示 降 低 活 性J I一4为x 性 ，他们测定了每个化合物 的 抗 忧 郁 恬 性 在对位 的卤 素 取 代 ’ I一5是