念珠菌对唑类抗真菌药耐药机理及基相关因素研究进展.pdfVIP

医学生 念珠菌对唑类抗真菌药耐药机理及基相关因素的研究进展 文字表述：关键词： 念珠菌 唑类抗真菌药耐药 摘要 唑类抗真菌药耐药的念珠菌株呈现增多趋势，许多学者从不同方面进行了研究。综述念珠菌对 唑类药物的耐药现象和耐药产生的相关因素，以及对耐药机理从基因水平进行研究的新进展。 　　随着抗真菌药的临床应用，耐药菌株逐渐产生。近年来有关对真菌药物耐受的念珠菌报道增多， 已引起医学界和药学界广泛关注，许多学者对此进行了深入探讨和研究。 　　一、念珠菌对唑类药物的耐药现象 　　（一）耐药菌株的增多与传播：HIV感染、器官移植、恶性肿瘤患者，由于免疫功能低下或抑制 ，易伴发条件致病性感染特别是真菌感染，60%～80%艾滋病患者有一种或几种真菌感染。唑类药物广 泛用于临床治疗和预防，由于长期反复和大剂量应用，耐药菌株和发生率日趋升高。据报道法 近的统计资料显示，在艾滋病患者口咽感染念珠菌中，33％以上是耐药菌株，对氟康唑的最小抑菌浓 度（MIC）＞12.5μg/ml（敏感菌株MIC值一般＜4μg/ml）[2]。 口咽分离的感染菌株对氟康唑耐药。从未用过唑类药物的5例患者，其性伴感染的念珠菌株却均对氟 康唑有耐药性。进一步通过DNA限制性片段长度多态分析（RFLP）发现，这些感染菌株具有很近的种 系关系，上述10对性伴中有6对的分离菌具有一个以上的相同克隆片段，因此可认为耐药菌株可以通 过性伴传播[3]。 室研究结果显示了氟康唑与伊曲康唑间的交叉耐药现象[4]。另有研究结果也支持这一论点，并进一 步指出靶酶编码基因和膜上转运泵编码基因的突变、缺失和过分表达是交叉耐药产生的物质基础[5] 。 菌进行氟康唑体外敏感试验，并对血标本中菌种的分布进行了氟康唑使用前后对比研究，发现MIC值 具有明显的种间差异，白念对氟康唑最敏感，而光滑念珠菌敏感性最差。这一结果与５年间菌血症致 病菌种的变迁相一致。在氟康唑使用前和使用初期，白念感染率为87%，但到1992年（氟康唑已广泛 ；克柔念珠菌从9%升到20%。由此可见，随着氟康唑广泛应用，导致了念珠菌菌血症致病菌向非白念 ，对许多念珠菌性阴道炎患者尽管长期给予酮康唑治疗，但并未发现引起阴道炎的酵母菌种发生改 变[7]。 　　二、念珠菌对唑类药物产生耐药的相关因素 　　（一）细胞免疫低下或缺陷易导致耐药菌株产生：对伴口咽念珠菌感染的HIV患者研究发现，细 胞免疫降低者对念珠菌有易感性，同时在这些患者身上也易发生耐药现象。在临床治疗失败的病例中 效[9]。有学者推断，免疫系统严重缺陷可能阻止抗真菌药物效应的正常发挥。 有口咽或食管感染症状和17例无症状的白念分离菌株进行唑类药敏感试验（两组患者均有唑类药应用 者。以上研究结果显示药物应用史和感染症状与唑类药物对其致病菌株的MIC值升高显著相关。作者 又对其余非白念菌株进行上述对比研究，结论相同[11]。 　　（三）菌株的耐药性可能经遗传获得：挪威学者对13株挪威念珠菌进行氟康唑药敏试验，其中11 现象，提示耐药并非均为唑类药物应用所诱导，菌株的耐药性很可能具有遗传性[12]。有研究推测这 些耐药表型至少可以稳定600代[13]。 　　因而，患者最初感染的可能即为具有遗传稳定性的耐药菌株，也可能在长期唑类药临床应用中由 敏感菌株突变成为耐药菌株。耐药的产生与许多已知和未知的因素有关，但药物的长期反复治疗和预 防应用起着关键作用。因此有学者指出应最大限度地避免上述用药方式。并提出两条防止和延缓耐药 产生的措施：①短期大剂量用药以尽快有效地杀灭真菌，降低耐药突变的发生率。②对于唑类耐药的 菌株，除了加大剂量外，适时换用其它药物也是非常必要的[14]。 　　三、念珠菌对唑类药物的耐药机理 　　迄今为止，多数学者认为念珠菌对唑类药物的耐药主要通过以下三条途径：①细胞膜对唑类药物 ③靶酶对药物的亲和力降低。后二条可归纳为唑类药物作用靶酶的改变。通常认为，膜通透性的改变 起更重要的作用。有学者对敏感和耐药的光滑念珠菌研究发现，对3H标记的氟康唑，敏感菌株摄入率 在耐药产生中起关键作用[15]。 　　（一）对靶酶变化的研究：唑类药物作用的靶酸是膜成分麦角固醇合成中不可缺少的中间合成酶 ，唑类药物对此具有强的亲和性，从而抑制酶的催化活性，麦角固醇合成受阻，胞膜结构破坏，真菌 生长抑制。靶酶结构改变以及其过度表达均可导致念珠菌耐药，许多学者对这一耐药机理进行了研究 。 的拷贝数均无变化。因而推测靶酶的过度表达并非由基因Erg16的扩增所致。Sanglard又采 依据有待进一步深入探讨。 代。这一位点正处于靶酶的活性中心，它改变了酶的活性，也引起菌株对唑类的