α,β-聚[N-(丁二酸基)-+L-天冬酰胺]合成及其顺铂大分子药物细胞毒性.pdfVIP

V01．29 高等学校化学学报 No．8 CHEMICAL 2008年8月 JOURNALOFCHINESEUNIVERSITIES 1665～1670 顺铂大分子药物的细胞毒性 王成运，公彦宝，刘顺英，罗淑芳，黄进，余家会 (华东师范大学新药创制先进技术研究院。上海200062) 摘要￡-天冬氨酸在H：0／三乙胺混合溶剂中直接均相开环聚(￡-天冬酰亚胺)(PSI)，合成口，口．聚[^L(丁二 酸基)山天冬酰胺](PSAA)．研究了H：O和三乙胺的混合体积比对反应物溶解性能的影响，并用FTIR和 1H 胞的毒性均低于同浓度的聚赖氨酸；PSAA．CDDP的水溶性良好，载药量较高，达到了14．6％，其药物控制 PS从．CDDPCDDP． 关键词 a，卢-聚(L．天冬氨酸)；a，卢一聚[^L(丁二酸基)．￡一天冬酰胺]；顺铂；大分子药物；细胞毒性 中图分类号0631 文献标识码A 文章编号0251-0790(2008)08．1665-06 近20年来，聚天冬氨酸及其衍生物作为药物载体，已成为高分子科学和药学研究领域中的热点之 一【l“J．聚天冬氨酸主链具有蛋白质一样的酰胺键，带有羧基侧链，有较好的水溶性，既能生物降解 又具有螯合和分散等功能，可以作为药物载体或血浆代用品[5]．许多药物，如异烟肼、羟基喜树碱及 奥沙利铂等都能够与聚天冬氨酸的侧链羧基反应而被键合到聚天冬氨酸分子链上形成大分子药 物旧’川．大分子药物除了比小分子药物具有更长的血液循环时间外，基于其对癌症病变组织特有的“增 强渗透和保留性”效应(EPR)，可达到对癌症病灶被动靶向的效果，从而减少对正常组织和细胞的毒 性，提高疗效‘8，9|． 顺式二氯二氨合铂(r1)(顺铂，CDDP)是一种广谱的抗肿瘤化疗药物，对卵巢癌、宫颈癌、睾丸 癌、乳腺癌、食道癌、非小细胞肺癌和胃癌等具有疗效确切、抗癌活性高等特点，但其水溶性差、口服 活性低、缓解期短、毒副作用较强，大剂量或连续用药可致出现严重而持久的肾毒性及听觉衰减等现 象H0|．为了寻找高效低毒的给药方式，人们开始尝试采用水溶性及生物相容性好的材料作为顺铂载体 制备大分子药物．例如卓仁禧等¨¨报道了利用乙醇胺开环聚天冬酰亚胺得到聚天冬氨酸的衍生物作 为载体制备大分子顺铂药物．所得大分子顺铂药物，能有效地降低顺铂的毒性，并在一定程度上提高 抗癌活性，但也存在着载体合成困难，载体本身毒性较高，以及大分子药物载药量偏低等不足． 本文以￡·天冬氨酸在H：o／三乙胺混合溶剂中直接开环聚(L-天冬酰亚胺)(PSI)，在均相水体系 能，以及PSAA—CDDP，PAsp—CDDP大分子药物对Bel-7402肝癌细胞的体外细胞毒性． 收稿日期：2008-Ol一10． 号：0652nm009，O／52nm022)资助． 联系人简介：余家会，男，博士，副研究员，主要从事生物医学材料的研究．E-mail：jhyu@sist．ecntl．edu．cn 万方数据 1666 高等学校化学学报 V01．29 1 实验部分 1．1试剂与仪器 ’ SigmaAldrich公司；小牛血清及RPMI 中国生物细胞科学院；实验所用水均为双重蒸馏水． BrukerAvarice Nexus 500型核磁共振波谱仪(500 MHz)；Nicolet670型红外光谱仪(KBr压片)；亚 II 研1900PC型紫外分光光度计；博医康FD-1A-50型冷冻干燥机；IRIS XSP电感耦合等离子 Intrepid 体原子发射光谱仪；透析袋(截