慢性乙型肝炎的联合抗病毒治疗（郑金梅）.docVIP

慢性乙型肝炎的联合抗病毒治疗 郑金梅，杨松，成军 首都医科大学北京地坛医院传染病学研究所，北京100015 慢性乙型肝炎（CHB）治疗的关键是抗病毒治疗。现有抗病毒药物主要包括干扰素α（IFNα）与核苷（酸）类似物两大类。在核苷类似物中，拉米夫定（LAM）曾经给众多CHB患者及肝病科医生带来了希望，因其抑制病毒作用较强、口服方便与耐受性好等优点，成为继IFNα之后CHB治疗的另一个首选药物，并被广泛应用；随后阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）及替比夫定（LdT）等其他核苷（酸）类似物陆续用于临床。但是随着时间的推移，LAM及其他核苷（酸）类似物耐药的问题又成为肝病科医生的一大难题。耐药不仅本身造成治疗失败，而且耐药突变株出现后就很难消失，从而会限制后续治疗方案的选择。因此，从长远疗效来看，预防耐药尤为重要。 联合治疗，尤其是没有交叉耐药的药物联合应用，可延缓或避免耐药的发生。另外，与单药治疗相比，联合治疗可能有协同或相加的抗病毒作用，可快速有效抑制HBV DNA。但是现有资料表明，由于临床设计方案存在严重不足，联合治疗患者的血清学转换率（包括HBeAg或HBsAg）并无明显升高。另外联合治疗可导致治疗成本增加；由于用药数量增多可能降低患者依从性；联合治疗有可能导致副作用发生率增高；有可能出现药物相互竞争导致药效降低；再者，联合治疗如不能充分抑制HBV DNA，有可能会导致多耐药的发生。对低耐药基因屏障药物的研究发现，联合治疗可降低耐药的发生率，其他方面的优势还需要通过高耐药基因屏障药物的应用来进一步阐明。现阶段只在HBV感染的特殊患者群体中推荐联合治疗：失代偿性肝硬化者，HIV/HBV重叠感染且正在进行抗逆转录病毒治疗者与肝移植术后患者及已发生耐药者。目前没有足够的证据推荐联合治疗作为所有CHB患者的一线治疗。 一、联合治疗的理论依据 IFNα包括普通IFNα或聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN）具有抗病毒和免疫调节的双重作用，不存在耐药的问题，通过其免疫调节作用，在达到HBV DNA检测不到患者中可实现较高比率的持续病毒学应答和HBsAg清除作用[1]。目前批准的所有口服抗病毒药物均作用于HBV的聚合酶区，但是不同的药物影响聚合酶的不同功能（表1）。一般而言，联合治疗应选择不同作用机制的药物，如采用相同作用机制的药物进行联合治疗，可能导致药物相互竞争或者其他的副作用。因此，对于CHB治疗而言，理想的联合治疗方案是选择对HBV复制有不同作用且无交叉耐药的药物。 表1 核苷类似物: 结构分类及聚合酶抑制活性 药物 分类 作用于聚合酶的靶位 引导 负链延伸 正链合成 拉米夫定 L-核苷类 +++ 替比夫定 +++ 克里夫定 + +++ ++ 恩曲他滨 +++ 恩替卡韦 脱氧鸟苷类 ++ +++ ++ 阿德福韦酯 无环磷酸盐类 ++ +++ 替诺福韦 +++ LMVTBV，替比夫定；EMT， 恩曲他滨；ETV,恩替卡韦；ADV，阿德福韦酯； TDF， 替诺福韦酯。 联合治疗有诸多优点已在许多慢性感染性疾病的治疗中得到证实。对于CHB的治疗而言，联合治疗可获得协同或相加的抗病毒作用，主要体现在更迅速、强力的HBV DNA 抑制、更高的HBeAg或HBsAg血清学转换率以及更好地改善肝活检或肝组织学情况。另外，其他慢性病毒性感染的联合治疗也证实，选择没有交叉耐药的药物联合应用可延缓耐药的发生。 选择联合治疗的药物应避免交叉耐药的情况。目前尚无关于PEG-IFN耐药的临床证据，但是核苷（酸）类似物或强或弱都有耐药突变的发生。核苷（酸）类似物按其结构及耐药特征分为三类：L-核苷类包括LAM、EMT、LdT及克里夫定（CLF）；无环磷酸盐类包括ADV和替诺福韦酯（TFV）；脱氧鸟苷类包括ETV[2]。对于一种核苷（酸）类似物耐药后可导致同组药物不同程度的耐药。如现有证据表明，L-核苷类药物联合应用在提高抗病毒能力及预防耐药上没有优势[3-4]。 美国肝病研究学会（AASLD）、欧洲肝脏研究学会（EASL）以及亚太肝脏研究学会(APASL)等的指南中只在少数初治肝病患者中推荐使用联合治疗，这些患者包括失代偿期肝硬化者、正在进行抗逆转录病毒的HIV/HBV重叠感染者以及肝移植术后患者[5-7]。需要注意的是，这些建议不是基于前瞻性随机对照研究的结果，其依据多为非对照、小样本研究或者仅从理论上分析，如果不及时控制病毒复制，或一旦出现耐药，病情会迅速恶化并有发生威胁生命的风险[8-9]。另外在抗逆转录病毒的HIV/HBV重叠感染者中采用联合治疗，主要是考虑HIV耐药的风险。此外，联合治疗也推荐在已发生耐药的经治患者中应用，以减少由于单药序贯治疗引起多重耐药的风险[10