β2肾上腺素能受体激动剂的应用.docVIP

第一节概 述 β2-肾上腺素能受体激动剂（简称β2-受体激动剂）是目前临床应用较广、种类较多的支气管解痉剂，尤其是β2-受体激动剂的吸入剂型已广泛用于支气管哮喘的急性发作的治疗，可以有效地缓解哮喘的急性症状。β2-受体激动剂具有很强的平喘作用，其支气管扩张效应是氨茶碱1000倍左右，因此在80年代以前的数10年里β2-受体激动剂一直作为支气管哮喘的首选药物而广泛使用，迄今仍是目前支气管哮喘急性期治疗的主要药物之一。 β2-肾上腺素能受体激动剂应用临床治疗哮喘已有近百年的历史，在本世纪初发现了包括麻黄素、肾上腺素、异丙基肾上腺素等β-肾上腺素能受体激动剂，这些β-肾上腺素能受体激动剂由于对β2-肾上腺素能受体选择性较差，具有较强的心血管副作用，目前已很少用于支气管哮喘的治疗，点介绍。自60年代以来，具有选择性强、疗效好、副作用少的β2-受体激动剂逐渐进入临床，此后先后发现了30余种β2-受体激动剂，其中10余种已用于临床。进入80年代后期，随着长效β2-受体激动剂的出现，使每日的用药的次数由过去的每日4～6次减为每日1～2次，尤其是配合吸入剂型给药，在临床上取得了很好的缓解哮喘症状的疗效。同时由于这些长效β2-受体激动剂具有对β2-肾上腺素能受体有较强的选择性，大大降低了药物副作用发生的机率。近几年许多药理学专家和哮喘病学专家从分子药理学水平对β2-受体激动剂治疗哮喘的作用机理进行了更加深入的研究，并取得了很大进展，也使β2受体激动剂的选择性更强，疗效更好和新的剂型不断问世，使β2-受体激动剂成为目前缓解哮喘急性症状的首选药物之一。 到目前为止，还没有发现β2-受体激动剂具有气遭抗炎效应，某些研究还证实单独应用β2-受体激动剂还可能加重气道炎症，这是由于β2 -受体激动剂仅仅是一种对症治疗的药物，其虽然可以暂时缓解哮喘症状，但易导致医生或病人忽视抗炎治疗，使气道炎症潜隐发展，加重气道高反应性，从而导致病情恶化，因此使用β2-受体激动剂的同时应配合其他抗炎治疗措施。 第二节 β2-受体激动剂的现代药理学研究 β2-受体激动剂治疗支气管哮喘的作用机理是由于选择性的刺激气道内的β2-肾上腺素能受体，从而使气道平滑肌松弛，达到支气管扩张效应。β2-肾上腺素能受体广泛分布于支气管平滑肌和肺组织内，在气道平滑肌细咆、肥大细胞、纤毛上皮细胞和肺泡上皮Ⅱ型细胞的表面均有大量的β2肾上腺素能受体。β2-受体激动剂的药理作用的诸过程已逐渐明朗，其主要机制是β2-受体激动剂进入体内后与气道平滑肌细胞表面的具有高亲和力状态的β2-肾上腺素能受体结合并相互作用，借助核苷酸偶合蛋白，激活腺苷酸活化酶，该酶将三磷酸腺苷转变成3，5-环磷酸腺苷(cAMP)．使cAMP在细胞内的浓度增加。cAMP作为一种传递信使将信息传递给胞内的蛋白激酶A，产生脱磷酸作用，并抑制肌球蛋白的磷酸化使其轻链激酶的活性降低，刺激了胞内的钙离子泵，使胞内的钙离子排出细胞外，胞内钙离子浓度下降，造成胞内粗细丝微细结构发生改变，导致肌节延长，使气道平滑肌松弛，从而达到支气管解痉的目的。 近年的药理学研究表明β2-受体激动剂的肥大细胞膜保护作用是其支气管扩张效应的另一主要机制。气道内肥大细胞表面有大量β2-肾上腺素能受体，基础研究证实β2-受体激动剂可以通过刺激这些β2-肾上腺素能受体而产生很强的肥大细胞膜保护作用，有关这方面的研究近年来有很大进展。初期的药理学研究证实，沙丁胺醇可以抑制人体肥大细胞释放组胺和白细胞三烯等炎性介质，随着新型β2-受体激动剂的不断涌现，进一步证实了β2-受体激动剂的肥大细胞膜保护作用是其产生支气管扩张效应的主要药理机制之一，如间羟舒喘宁、双甲苯苄醇、芬忒醇以及近年发现的长效β2-受体激动剂formoterol和.salmeterol等均有较强的肥大细胞膜保护作用，且作用强度均大于沙丁胺醇。特别是长效β2-受体激动剂，不仅具有强有利的肥大细胞膜保护作用，还具有气道抗炎作用，formoterol的肥大细胞膜保护作用是沙丁胺醇的40～400倍或其以上，salmeterol的肥大细胞膜保护作用比沙丁胺醇也强5～20倍，而且上述两种药物的作用持续时间也明显长于沙丁胺醇。初步研究表明，formoterol可以降低哮喘病人的气道高反应性和抑制迟发相哮喘反应，显示了长效β2-受体激动剂具有气道抗炎作用。与沙丁胺醇不同的是furmoterol还可以降低哮喘病人支气管肺泡灌洗液中嗜酸细胞的数目，因此formoterol在治疗哮喘中的药理作用比沙丁胺醇更为广泛。 由于肺组织包括气管及各级支气管的平滑肌细胞、肥大细胞和纤毛上皮细胞和其他上皮细胞均分布着大量的β2-肾上腺素能受体，还由于哮喘病人的气道中肥大细胞的目明显增多，所以为β2-受体激动剂提供了广泛的效应部位，从而引起一