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核苷类药物治疗慢性乙型肝炎病毒感染的益处和风险 第二军医大学长征医院 缪晓辉 越来越多的循证医学证据表明，核苷类药物通过抑制乙肝病毒复制，给慢性乙型肝炎病毒感染者带来的益处非常明显，但药物副作用亦不可忽视。我国感染科医师和肝病科医师对核苷类药物的认识已经比较深刻，核苷类药物的处方量仍然在增加。临床上抗病毒方案的决定，包括初始用药的选择、治疗过程中的监测、治疗后用药方案的修改、药物副作用的处理等，也日趋规范。但是，还存在认识上的偏差，尤其是如何全面和准确地评估核苷类药物的受益与风险，从而最大限度地发挥核苷类药物的优势，最大可能地规避其潜在风险，仍然是当前和今后需要高度重视的问题。 一、血清乙型肝炎病毒载量与预后关系的启示 中国台湾学者开展的持续时间长达13年、在自然状态下观察乙肝病毒基因载量动态变化及其与慢乙肝转归关系的REVEAL（risk evaluation of viral load elevation and associated liver disease）研究[1、2]，其结果引起了全球感染病和肝病学者的高度重视。该研究揭示了在没有药物干预的所谓自然状态下影响慢性乙型肝炎患者预后，尤其是发展为肝硬化和原发性肝癌的因素有多个，包括饮酒、吸烟、E抗原状态、转氨酶水平和HBV DNA载量等，在这些因素中乙肝病毒载量的基线水平以及持续维持水平是与肝硬化和肝癌的发生发展密切相关的独立危险因素。HBV DNA载量300拷贝/mL和≥等于106拷贝/mL两组人群的累计肝硬化发生率分别为4.5%和36.2%；肝癌累计发生率分别为1.3%和14.9%；同时还证实，无论是肝硬化还是肝癌的发生率，都与HBV DNA的拷贝数呈载量依赖关系。还尤其指出了，HBV DNA载量为300～9999拷贝/mL的人群，肝硬化和肝癌的发生率显著高于低于300拷贝/mL的人群，这对欧美指南确定的E抗原阳性慢乙肝患者HBV DNA载量≥105/mL作为启动抗病毒治疗标准是否合适提供了借鉴资料。不过，2009 美国肝病学会慢乙肝实践指南没有降低HBV DNA载量的“门槛”[3]；2009欧洲肝病临床实践指南把E抗原阳性和阴性慢乙肝患者开始抗病毒治疗的HBV DNA载量标准定为≥2000IU/mL[4]。REVEAL研究尽管揭示的是自然状态下病毒含量与转归的关系，但是研究结果却明确地提示最大限度抑制病毒复制，降低乙肝病毒含量的迫切性和必要性。 如果说REVEAL研究结果没有涉及主动干预，即通过抗病毒药物降低病毒载量以改善慢乙肝转归的话，那么拉米夫定和恩替卡韦长期抗病毒治疗的研究结果，则提供了直接抑制病毒复制后获益的证据。Liaw等[5]报告，651名慢乙肝患者接受拉米夫定治疗平均时间32.4月后（达到治疗终点），治疗组有7.8%的患者仍表现为疾病进展，而安慰剂组疾病进展率则为17.7%；治疗组Child-Pugh评分比治疗前升高者为3.4%,对照组为8.8%。另外，前者肝癌发生率为3.9%，后者则达7.4%。Schiff等[6]采用随机、双盲、对照研究，观察恩替卡韦抗病毒治疗分别对E抗原阳性、阴性和耐拉米夫定三组患者组织学改善的情况。结果表明，治疗后48周，各组Knodell炎症坏死评分改善大于2分以及纤维化未加重的比例分别是80%、75%和57%,拉米夫定对照组分别为64%、60%和29%；对于入组前已经存在纤维化和/或肝硬化的患者，恩替卡韦治疗后48周Ishak纤维化评分得到改善的三组比例分别是57%、59%和43%，拉米夫定对照组分别是49%、53%和33%。Liaw等[7]观察了完成恩替卡韦临床研究ETV-022、ETV-027和ETV-901计划的63名患者，分别在治疗中位数1年和6年时肝组织病理检查结果，发现治疗后1年和6年，HBV DNA小于300拷贝/mL者分别为70%和100%，伴随病毒复制的抑制，肝组织学改善非常显著，治疗后6年肝组织学改善达96%，其中Ishak纤维化评分下降大于等于1分和2分者分别为88%和44%。 上述流行病学和临床研究结果所提供的证据均表达了相同的意义：高病毒载量是慢性乙肝患者预后不良的重要因素，降低病毒载量不仅可以从生化而且从肝脏组织学改善肝损害，这无疑改善了慢乙肝患者的预后，由此不难得出抗病毒治疗一定是获益的结论。 二、克里夫定因严重副作用而终止临床试验给我们的启示 获益和风险有时是并存的。最近，韩国学者Kim[8]等报告两例慢性乙型肝炎患者使用克里夫定后出现严重肌病,其中一例42岁女性患者使用克里夫定16个月后出现进行性全身无力，以及登爬楼梯困难、坐位立起困难，肌酸激酶（CK）升高至750U/L，肌肉活检显示炎细胞浸润、肌纤维变性和坏死，停用克里夫定2个月后CK下降至接近正常，临床症状逐步改善。另一例45岁慢性