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第二章 微生物发酵制药技术 内容 第一节 概述 第二节制药微生物与产物的生物合成 第三节 发酵工艺条件的确定 第一节 概述 －、微生物发酵制药的发展简史 （1）在我国，用微生物或其产品来治病有悠久的历史和丰富的实践。相传2500年前，我们的祖先就用长在豆腐上的霉菌来治疗疮疥等疾病。据《本草拾遗》记裁，胡燕巢土治疗疮痈等恶疾，就很可能是利用土壤微生物所产生的抗生物质。 （2）在欧洲、墨西哥、南美等地，数世纪前就有用发霉的面包、玉蜀黍等来治疗溃疡、肠道感染和化脓性创切疾病的传染。 1874年： Robert观察到生长着灰绿青霉的培养基不易为细菌所污染． 1876年： Tyndall报道霉菌溶解细菌的现象，并指出霉菌与细菌之间为了生存而竞争． 1877年： 巴斯德（Pasteur)和Jouben首先进行初步治疗尝试。他们发现，给动物接种无害细菌与炭疽杆菌，结果抑制了炭疽病状的发生． 1885年： Cantani试图在病人肺部喷雾端杆菌培养悬液，以治疗结核病。 1890年： Carperini首次报道某些放线菌之间的拮抗性质． 1899年： Emmerich和Low从假单孢菌陈旧培养基中得到一抗菌物质，命名为绿脓菌酶，认为它是一种酶，并报告说可用以治疗白喉． 1924年： Gratia和Dath注意到某些放线菌的抗菌作用，他们叫这一放线菌为丝链菌，将其培养液命名为白放线菌素． 2、抗生素的发现 （1）1928年，英国细菌学家弗莱明(Fleming) 在研究葡萄球菌变异时发现，污染在培养葡萄球菌双碟上的一株霉菌，能抑制周围的葡萄球菌。特此霉菌分离后得到的纯菌株经鉴定为点青霉。弗莱明将这种菌产生的抗生物质命名为青霉素。 （2）1939年，杜布司有目的地从土境中寻找能拮抗化脓性球菌的细菌，分离出短芽孢杆菌．从此菌株的培养物中提取出名为短杆菌素的抗生物质具有治疗作用。 （3）1940年，弗洛里和钱恩重新研究弗莱明的青霉菌，并从培养液中制出了干燥的青霉素制品，经过实验和临床试验，证明青霉素的毒性很小，对金黄色葡萄球菌及其它革兰氏阳性细菌所引起的许多严重疾病有卓越的疗效。 （4）1944年，瓦克斯曼发现了由链霉菌产生的链霉素，用于治疗细菌特别结核杆菌引起的感染有特效。 （5）1944－1960年，相继发现了氯霉素、金霉素、土霉素、制霉素、丝裂霉素等。 （6）60年代，半合成抗生素迅速发展。 全世界各个国家都在积极开展新抗生素筛选方面的研究工作，目前，从自然界发现和分离了4300种抗生素，并对其中一些抗生素进行化学结构改造，制备了约30000种半合成抗生素。 目前世界各国实际生产和应用于医疗的抗生素大约有120种，连同各种半合成衍生物及盐类共约350余种，其中以青霉素类、头孢菌素类、四环素类及氨基糖苷类和大环内酯类为最多。 1953年，我国建立第一个生产青霉素的抗生素制药厂－上海第三制药厂。 目前，国内临床上应用的主要抗生素，我国基本上已都有生产，如青霉素、头孢菌素、链霉素、四环素类，氯霉素、红霉素、卡那霉素、庆大霉素、制霉菌素、灰黄霉素等，并研制出国外没有的抗生素——创新霉素等共计有60多种。 二、微生物发酵制药研究的内容 定义：利用微生物进行药物研究、生产和制剂的综合性技术科学。 研究内容：菌种的选育、发酵以及产物的分离和纯化工艺等。 具体讨论：微生物的来源和改造、微生物药物的生物合成和调控机制、发酵工艺与主要参数的确定、发酵过程优化控制、产品质量控制。 三、微生物药物的来源 概念：运用微生物学和生物化学的理论、方法和技术，从微生物菌体或其发酵液中分离、纯化得到的一些重要生理活性物质。 发酵分类：菌体发酵 酶发酵 代谢产物发酵 微生物转化发酵 四、微生物药物的分类 按化学本质和化学特征分类： 1、抗生素类 2、氨基酸类 3、核苷酸类 4、维生素类 5、甾体激素类 6、酶及酶抑制剂 * * 细菌生长 抑制区域 正常细菌 生长区域 *