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药剂学（1）网上教学辅导 第三章 药物制剂的稳定性 教学要求： 掌握： 影响药物在制剂中降解的处方因素及稳定化方法 2. 影响药物在制剂中降解的外界因素及稳定化方法 熟悉： 制剂中药物水解与氧化反应的规律及与药物结构的相关性 2. 药物稳定性的试验方法 重点内容: 一、影响药物制剂稳定性的因素及解决方法 （一）处方因素的影响及解决方法 1．pH值的影响 pH对药物的稳定性有明显影响，可能促进水解、氧化 首先看一下pH对药物水解的影响（专属酸碱催化） （1）pH对药物水解的影响 专属、特殊酸碱催化 K=K0+KH+[H+]+KOH-[OH-] KW=[H+][OH-] 酸催化：lg k=lg kH+-pH 碱催化：lg k=lg kOH+lg kw+pH 许多酯类、酰胺类药物水解反应受H+或OH-离子催化，这种催化称为专属酸碱催化。 此 类药物的水解速度主要由溶液的pH值决定。 K水解速常；K0参与反应水分子的催化速常；KH+氢离子催化速常，氢氧离子KOH-催化速常，[]浓度，KW为水的离子积 pH值对k的影响，以酸催化为主时为上式，斜率为负1 以碱催化为主时表示为中式，斜率为正1 pH对log k作图(pH—速度图)，可以反应二者的关系。 pH—速度曲线上的最低点所对应的横座标即为最稳定pH值，以pHm表示，即药物在此pH下最稳定，而水解速常最小 不同的药物，pH对其K的影响不同，因而有不同形状的pH—速度图，如书上的V形图、S形图等。 安定在80℃的水解反应，就是一个V形图；最稳定pH 阿司匹林在25℃时的水解反应为S形图，最稳定pH为 可分为几段，分别受酸、碱催化、不受影响、 pHm也可不用画图，用公式计算： lg kH+-pH=lg kOH+lg kw+pH pHm=pkw - lg 推导：当酸碱催化的速度常数相等时的pH就是pHm pHm是一个重要参数，在筛选液体制剂的处方时，常需要测定 一些常见药物的pHm在书上，表4-1例出 （2）pH对药物氧化的影响 药物的氧化反应同样受溶液pH值的影响，吗啡在pH低于4时稳定，在5.5~7.0范围内速度氧化，肾上腺素的氧化变色速度随pH值的增大而显著增加。 (3)pH值的调节 由于pH值对药物的水解、氧化可能有影响；所以要进行调节最稳定的pH值。 尽量不加入其它离子；硫酸盐，用硫酸调；也可用缓冲液(滴眼)。 兼顾稳定性、溶解度、疗效；尽量用与药物同离子的酸、碱 广义酸、碱的影响 除专属酸碱催化外，广义酸、碱也可催化药物的水解、氧化。 什么是广义的酸或碱呢? 广义酸：凡是给出质子的物质。 广义碱：凡是接受质子的物质。 HPO42-能催化氯霉素的水解，磷酸盐催化VC的氧化。 考察方法：用相同pH(盐、酸比例不变)、不同浓度的缓冲液，如降解随浓度增加而增加，则表明有广义酸、碱催化。 解决方法：用尽量低浓度的缓冲体液。 溶剂的影响 溶剂的极性也可影响药物水解速度，以介电常数ε表示溶剂的极性，溶剂极性对药物水解速度常数的影响用下式表示。 lg k=lg k∞－ 离子A、B荷电相同：ε下降，k下降 离子A、B荷电相反：ε下降，k上升 ε介电常数；k为速常；k∞当ε趋于∞时的k；K’对给定体系恒温下是常数；ZA、ZB分别为离子A、B的价数 若药物荷正电，H+离子催化时，ε大（极性大），k增大； 药物荷正电，OH-催化，ε大时，k值减小； OH-可催化苯巴比妥阴离子，采用(或部分采用)非水溶剂(乙醇、丙二醇、甘油等) ，可降低溶液极性，增加稳定性。 解决方法：选择极性适当的溶剂 离子强度的影响 在制剂中往往需加电解质(调节等渗)，或加盐类作为抗氧剂等，离子强度有可能对药物降解速度的影响： lg k=lg k0+1.02ZAZB 离子强度(μ)，K0为μ=0时的速常。 离子A、B荷电相同：μ上升，k上升 离子A、B荷电相反：μ上升，k下降 A、B之一不带电荷：μ与k无关。 解决方法：控制离子强度。 离子强度μ对速度常数k的影响书上有图表示。 其他处方因素的影响 处方中的表面活性剂、基质、赋形剂等均有可能影响制剂中药物的稳定性。这也是处方设计应考查的一个方面。应根据具体的问题，选择相应的解决方法。 （二）外界因素的影响及解决方法 很多外在因素（温度、光线、氧、金属离子、湿度、水分、包材）都会影响到药物的稳定性。温度对水解、氧化均有影响；光线、氧、金属离子主要影响氧化；湿度、水分主要影响固体药物；包材对各种产品都可能有影响。 1．温度的影响 一般规律：T↑，反应速度↑ Van’t Hoff规则：T↑10℃，反应速度↑2-4倍 Arrhenius定律：k= 解决方法：低温操作，保存 2．光线的影响 光是一种辐射