第十章核酸分子杂交技术-华南师范大学生命.pptVIP

第十五章 癌基因与抑癌基因 癌基因和抑癌基因 癌基因和抑癌基因在细胞增殖调控中的作用 癌基因和抑癌基因与肿瘤发生 捕获致癌凶手 —病毒致癌理论，劳斯(Rous)获1966年诺贝尔生理学和医学奖 Rous：1907年，从母鸡身上的恶性结缔组织（肉瘤）中提取滤液，接种到健康的鸡体内，鸡患上同样的肿瘤。 表明：滤液中含致病原，可传播肿瘤。 1932年，Shope发现，野生棉尾兔的皮肤肿瘤也可借助无细胞滤液传播。 肿瘤进展：开始，癌细胞处于“休眠”状态，被化学因子、病毒等唤醒后，变的无法无天。 病毒致癌理论：即传播肿瘤的无细胞滤液中含的是病毒。 劳斯(Rous)，获1966年诺贝尔生理学和医学奖 改写中心法则 —逆转录酶的发现特明(Temin)和巴尔的摩(Baltimore)获1975年诺贝尔生理学和医学奖 转化：通过病毒的诱导，正常细胞可转化成肿瘤细胞。转化细胞中不产生病毒粒子。 结论：病毒的遗传物质被结合到转化细胞的遗传物质中，细胞获得来自病毒的遗传特性。 Temin：劳氏肉瘤病毒（RSV），RNA病毒。推测：RNA逆转录成DNA后，整合到细胞的遗传物质中。 Baltimore：发现逆转录酶。 癌基因探密 —毕晓普(Bishop)和瓦慕斯(Varmus)获1989年诺贝尔生理学和医学奖 Bishope,Varmous：劳氏肉瘤病毒如何使正常细胞转化为恶性生长的？ 研究表明：劳氏肉瘤病毒的致癌能力与病毒基因组的单个基因有关，即src基因。 src基因本是正常细胞基因组的一部分（原癌基因），被病毒“劫持”后，病毒则具有致癌能力。 原癌基因在正常细胞中的地位：调控细胞的分裂和生长。 肿瘤细胞中癌基因的变化：过分活跃或突变，使其编码产物改变。 癌基因和抑癌基因 癌基因(oncogene,onc) 控制细胞生长的基因，具有潜在的诱导细胞恶性转化的特性 病毒癌基因(virus oncogene,v-onc) 病毒所携带的致转化因子 命名：逆转录病毒株结合其所转化的宿主细胞，3个字母，如abl 等 细胞癌基因(cell oncogene,c-onc) 即原癌基因(proto oncogene)：未激活的癌基因，促进正常细胞生长、增殖、分化、发育等 v-onc 与c-onc的不同 V-onc无内含子 外显子有微小差别 V-onc常出现碱基取代或缺失等突变 癌基因家族 据基因结构和功能特点分为： src家族：abl、fes、fgr、fps、fym、kck等，编码产物多具有蛋白酪氨酸激酶活性 ras家族：H-ras、K-ras、N-ras，表达产物为信息传递分子，编码的蛋白质为P21 myc家族：c-myc、fos等，表达产物在细胞核内，属DNA结合蛋白 sis家族 erb家族：表达产物为细胞骨架蛋白 myb家族：表达产物为转录调节因子 抑癌基因(tumor suppressor gene) 正常细胞内，抑制细胞生长，潜在抑癌作用的基因 此类基因突变、缺失或失活，引起细胞恶性转化，导致肿瘤 调控细胞增殖和分化、负调节 表达产物：跨膜受体、胞质调节因子、转录因子、细胞周期因子等 癌基因表达产物在细胞增殖信号转导中的作用 生长因子及其类似物 受体类：蛋白酪氨酸激酶 低分子量G蛋白 胞内蛋白激酶 胞浆调节蛋白 核内转录因子 癌基因和抑癌基因在细胞周期调控中的作用 细胞周期及其调控 细胞间期(G1期、S期、G2期)和有丝分裂期 两个调控点：G1/S转折点、G2/M转折点 从增殖角度，细胞可分为三类 连续分裂的细胞：周期性细胞，如小肠绒毛上皮隐窝细胞 休眠细胞（G0期细胞）：暂时脱离细胞周期，如肝、肾细胞 终端分化细胞：如神经、肌肉细胞 原癌基因在细胞周期调控中的作用 有些原癌基因是细胞周期蛋白的成员 抑癌基因在细胞周期调控中的作用 抑制细胞周期于静止期，并使复制不完全或受损伤的DNA不能进入分裂期。 Rb基因在细胞周期调控中的作用 P53基因在细胞周期调控中的作用 WT1基因 癌基因恶性激活的机制 原癌基因点突变 原癌基因基因获得外源启动子而激活 原癌基因甲基化程度降低而激活 原癌基因的拷贝数增加而激活 基因易位或重排使原癌基因激活 癌基因激活与肿瘤的发生 肿瘤发生学说 启动阶段、促癌阶段、演进阶段 癌基因激活与肿瘤发生 Ras基因变异与肿瘤发生 Myc基因变异与肿瘤发生 抑癌基因失活与肿瘤发生 Rb基因 P53基因 P16基因 肿瘤发生的多基因协同学说 亨廷顿舞蹈症 表现：生理上失控，如肌肉萎缩；身体衰弱，痴呆 中年发病，遗传缺陷被保留，代代相传 1968年，魏斯乐、艾丽丝、南西、李诺 委内瑞拉，收集家族图谱，采血样，空运 1982年，谷塞拉，DNA探针（RFLP）与DNA比对 第三个G8探针，配合病人DNA一起出现，不配合