NF-κB信号途径-笔记.docVIP

核转录因子κB(NF-κB) nuclear transcription factor NF-κB信号途径 NF-κB是属于Rel家族的转录因子，参与调节与机体免疫、炎症反应、细胞分化有关的基因转录。哺乳动物细胞中有五种NF-κB/Rel：RelA(P65)，RelB，C-Rel，NF-κB1(P50)、NF-κB2(P52)，都具有Rel同源区(Rel?homology?domain，RHD)，能形成同或异二聚体，启动不同的基因转录。静息状态下，NF-κB二聚体与抑制蛋白IκB结合成三聚体而被隐蔽于细胞质，胞外刺激可激活IκB的泛素化降解途径，而使NF–κB二聚体进入胞核，调节基因转录。 IκB家族成员有IκBα，IκBβ，IκBγ，IκBδ，IκBε，Bcl-3等，都具有与Rel蛋白相互作用的锚蛋白重复序列和与降解有关的C端PEST序列。 IKK(IκB?kinases)是NF-κB信号传导通路的关键性激酶。胞外信号如：肿瘤坏死因子α（tumor?necrosis?factor，TNF）、白介素1(interleukin-1，IL-1)等可以激活IKK，使IκB磷酸化，随后被泛素化途径降解。 NF-κB抑制家族I-κB和IKK ???? 在静止细胞胞浆中NF-κB与其抑制蛋白I-κBα、I-κBβ和I-κBγ结合形成复合物。其它I-κB样蛋白包括Bcl-3、I-κB-ε、I-κB-δ（p100）、Cactus和Relish等[1].NF-κB的活化需要I-κB的磷酸化和蛋白酶的快速降解。许多外界刺激如细胞因子、蛋白激酶活化因子、病毒、氧化物、细菌组成物（酯多糖、肽聚糖、鞭毛蛋白等）[2-4]。然而，复合物NF-κB/I-κB的形成在体内外能够被快速而有效地逆转。I-κB激酶IKK是I-κB离开NF-κB并使之得以活化的必需前提，随之降解抑制因子I-κB。NF-κB的活化需要I-κBα32位和36位丝氨酸的磷酸化。但是在完整细胞I-κBα的磷酸化并不足以激活NF-κB。 ???? 完整的IKK复合物包括2个催化亚单位IKKα(IKK1)、IKKβ(IKK2)和1个伴随亚单位NEMO (NF-κB essential modifier)或IKKγ。IKKα和IKKβ属于丝/苏氨酸蛋白激酶，而NEMO虽包含有多个蛋白反应基序但却无明显的催化区。TNF-α刺激显示c-IAP-1对NEMO的调节在IKK复合物的活化上作用特殊。NEMO保守的锌指结构对于NEMO的泛素化和IKK的活化至关重要[5]，特别是位于锌指417位的残基半胱氨酸[6]。IKKβ和其它激酶对IKKγ/NEMO的磷酸化在调节IKK活性的过程中发挥着相当作用，IKKγ/NEMO碳末端144-159、369和375位残基是IKKβ发挥磷酸化作用的主要位点[7]。IKKγ/NEMO是免疫、炎症和凋亡通路上的中心分子。与此相反地是IKKγC417R在人THP.1单核细胞的IKK活性和NF-κB的活化上起负性调节作用，使细胞对TNF-α和LPS调节的凋亡增加[6]。位于IKKβ螺旋-环-螺旋HLH基序与碳末端之间的丝氨酸从的自身磷酸化使IKK活性下降。对于IKKα，其丝氨酸176是NF-κB诱导激酶NIK磷酸化的主要位点。同时NIK在胸腺微环境的中心耐受上起着重要作用[8]。 ??? 如前所述，尽管存在许多影响和不同的信号通路，但是I-κB复合物和IKK复合物的磷酸化是NF-κB在一系列刺激下转移进入细胞核内的前提。 TRAF domain Domain binding and function:The approximately 150 amino acid TRAF domain is found in Tumor Necrosis Factor (TNF) receptor-associated factors. TRAF proteins appear to be a relatively recent evolutionary development as there is just one C. elegans TRAF protein and only two Drosophila, and six mammalian TRAF proteins. All mammalian TRAFs localize to the cytoplasm except TRAF4 which is found in the nucleus. TRAF proteins are recruited to the membrane through interactions of their TRAF domains with activated TNF receptors, IL-