Toll样受体与心肌缺血再灌注损伤的进展.docVIP

Toll样受体4与心肌缺血再灌注损伤的进展 Toll 蛋白最早是在果蝇体内发现的，是果蝇胚胎发育时期调节背腹部体轴发育所必需的成分蛋白，后来又发现它是果蝇在天然免疫中发挥抗微生物感染作用的重要受体。1997 年，Medzhitov等[1]首次发现与果蝇同源的人Toll蛋白，并命名为Toll样受体（Toll Like Receptor，TLR），它能识别病原体，并在病原体入侵机体的早期启动天然免疫，触发炎症反应，发挥抗病原微生物的作用。在Toll样受体家族中，TLR-4的结构及其参与促炎反应、促进免疫细胞成熟分化及调节免疫应答等方面研究的较为清楚。近来，TLR在心肌缺血再灌注损伤等非病原微生物性炎症中的作用也逐渐引起了人们的关注，发现它在心肌缺血再灌注损伤的某些炎症反应过程中具有重要的作用。本文就TLR-4的信号转导机制及其在心肌缺血再灌注损伤的作用及其信号通路干预机制的研究进展综述如下。 一、TLR-4的结构、配体和信号传导通路 1、TLR-4结构与配体 至今已发现TLR家族有12位成员，即TLR1~TLR12，其中TLR1~TLR5的结构已经被确定，但仅有TLR- 2和TLR-4的功能被部分揭示。TLR 属于I型跨膜蛋白，其胞外区结构由富含亮氨酸的重复序列组成；其胞内区结构与白细胞介素1受体1(IL-1R1)的胞内区相似，称为TIR区（TLR/IL-R1 homologous region）。TLR-2、TLR-4、TLR-5分布于除T细胞、B 细胞及NK 细胞以外的免疫细胞胞膜上，此外，TLR-4还可在人胚肾（HEK293）、心肌细胞、微血管内皮细胞、气道上皮细胞、脂肪细胞及肠上皮细胞上表达。TLR的主要配体为病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP），如脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、磷壁酸、肽聚糖、甘露糖和葡聚糖等，这些分子结构可被非特异性免疫细胞所识别。TLR-4主要识别LPS 及一些具有保守类脂A结构的衍生物，还可识别活结核杆菌的某些成分。此外，Ohashi等[2]报道了第一个内源性TLR4配体：内源性热休克蛋白60（heat shock protein 60，HSP60）。后来另一些内源性TLR4配体，如表面活性剂A、透明质烷低聚糖、硫酸肝素片段、纤维蛋白原肽、β-防御素2等也相继被报道。[3] 2 TLR-4信号传导通路 2.1 MyD88依赖途径 MyD88属于Toll／白细胞介素-1受体(IL一1R)家族和死亡结构域(death domain)家族成员，相对分子质量为35 000，其本质为一种胞质可溶性蛋白，结构上有3个功能区域——N端的死亡区(death domain，DD)、中间区域及C端的Toll区。DD约有90个氨基酸，可以介导有DD序列的蛋白质与蛋白质之间的相互作用，Toll区类似于IL-1R的胞质区，约有130个氨基酸，通过募集连接蛋白来传递信号。DD是与启动细胞凋亡信号途径中的接头分子相互问进行信号转导的特征结构，但尚未发现其介导细胞凋亡。DD激活胞内下游信号，其功能缺陷可导致信号转导中断。MyD88依赖性信号途径是TLRs信号转导的共同通路，现有资料表明，TLR-2、3、4、7、9均通过该途径完成信号转导。当TLRs与病原相关分子模式(pathogen—associated molecular patterns，PAMPs)结合后，受体发生二聚化，此时胞质Toll的TIR结构域与MyD88的羧基末端相互作用，MyD88用它的DD募集下游同样含死亡作用域的丝／苏氨酸蛋白激酶一白细胞受体相关激酶(IRAK)IRAKl和IRAK2，导致IRAK自身磷酸化；磷酸化的IRAK脱离MyD88与肿瘤坏死因子受体活化因子6(TRAF-6)相互作用，活化后的TRAF-6引起两条不同途径的信号转导，一条包括p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)家族和c-jun氨茎末端激酶(JNK)；另一条是活化丝裂原活化蛋白激酶MPKKK，或称MAP3K家族成员核因子(NF)- κB诱导激酶(NIK)，后者的磷酸化激活其抑制蛋白(I κB)激酶(IKKs)，导致I κB泛素化而从I κB／NF-κB复合物释放，NF-κB由此活化转位进核，导致一系列特定基因的表达，从而产生原发性致炎因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α白细胞介素(IL)-1等，完成炎症信号的转导过程。[4] 2.2 MyD88非依赖途径 TLR-4通过MyD88非依赖途径的信号转导，诱导干扰素(IFN)-13和IFN诱导基因的表达，并伴随NF-κB晚期活化。在缺失MyD88的巨噬细胞中，用TLR-4配体如LPS刺激可引起NF—κB延迟出现，而其所诱导的炎性细胞因子产物却