骨质疏松症治疗新进展.docVIP

骨质疏松症治疗新进展 医学论坛报?2013-10-29?分享 文章作者：北京协和医院内分泌科 李梅 骨质疏松症及其带来骨折与再发骨折，是危害老年人群健康的严重问题。目前，多种新型抗骨质疏松药物正在研发中，而针对如何预防再发骨折这一世界性难题，全球也正在积极行动。相信在不久的将来，临床医生会有更多骨质疏松症治疗药物的新选择，并且有更多、更实用的骨质疏松症管理模式或系统出现，来帮助改善老年患者的生活质量。 新型骨吸收抑制剂 骨质疏松症治疗的重要靶点是针对破骨细胞，有效降低破骨细胞活性、减少破骨细胞数量，多种新型骨吸收抑制剂正在研发中。 RANKL的单克隆抗体 Denosumab（Dmab）是核因子κB活化因子受体配体（RANKL）的人完整单克隆抗体，能特异性抑制破骨细胞活性及分化，减少骨吸收。医学研究证实，Dmab不仅有效增加骨密度、改善骨强度，而且降低骨质疏松性骨折风险。FREEDOM试验观察Dmab治疗36个月，使髋部和椎体骨折率分别下降68%及40%，髋部和脊柱骨强度分别增加14.3%及22.4%。 组织蛋白酶K抑制剂 组织蛋白酶K是破骨细胞分泌的特异性半胱氨酸蛋白酶，在型胶原、骨黏素及骨桥素等骨基质蛋白降解过程中发挥重要作用。MK-822能够特异性抑制组织蛋白酶K的活性，明显抑制破骨细胞活性。 研究显示，每周服用3~50 mg MK-822治疗2年，MK-822呈剂量依赖性增加患者骨密度，其中每周50 mg剂量使血型胶原羧基端片段降低40%，腰椎及股骨颈骨密度分别增加5.5%及3.2%。 欧洲临床研究显示50 mg，bid、100 mg，qd 或300 mg，qd剂量的ONO-5334（另一种组织蛋白酶K抑制剂），治疗12个月，患者腰椎、全髋、股骨颈骨密度均显著增加。 新型选择性雌激素受体调节剂 新型选择性雌激素受体调节剂包括苯唑昔芬、拉索昔芬及阿佐昔芬等。已有长达7年的研究表明，苯唑昔芬不仅有效增加骨密度、降低骨折率，且使子宫内膜癌与阴道炎风险降低；对绝经后女性的5年大样本试验发现，拉索昔芬显著降低椎体及非椎体骨折率，目前已被美国批准用于治疗骨质疏松症；阿佐昔芬是治疗骨质疏松症及浸润性乳腺癌的新药，研究发现应用该药治疗2年可使腰椎及全髋骨密度增加2.9%及2.2%。 新型骨形成促进剂 骨硬化素单克隆抗体 对去卵巢骨质疏松大鼠进行的实验研究表明，骨硬化素抗体呈剂量依赖性增加骨形成指标、腰椎及胫骨的骨密度，改善骨组织计量学及力学特性。期临床药理试验显示，骨硬化素单克隆抗体呈剂量依赖性地增加人体骨形成指标，显著增加腰椎及全髋的骨密度，且耐受性良好；期临床试验正在进行中。 DICKKOPF-1单克隆抗体 DICKKOPF-1（分泌蛋白DKK-1）单克隆抗体呈剂量依赖性显著降低游离DKK-1的浓度，有助促进皮质骨及松质骨骨形成。 PTH制剂及钙敏感受体拮抗剂 甲状旁腺激素（PTH）制剂：低剂量PTH间断作用可有效促进骨形成，目前已有PTH1-34及PTH1-84两种。 钙敏感受体（CaSR）拮抗剂：钙敏感受体拮抗剂作用于甲状旁腺的钙敏感受体，刺激内源性甲状旁腺激素的分泌。 大鼠实验表明，口服钙敏感受体拮抗剂TAK-075，可刺激甲状旁腺激素短暂分泌，具有较好的化学稳定性及有效性。 JTT-305也是一种口服的短效钙敏感受体拮抗剂，呈剂量依赖性短暂升高甲状旁腺激素浓度，增加骨形成率、升高全身骨密度。 还有研究显示，Ronacaleret是一种有活性的钙敏感受体抑制剂，可增加甲状旁腺激素分泌、升高血钙和尿钙水平，有用于骨质疏松症治疗的前景。 骨质疏松症治疗的其他新药 Sema3A 2012年的一项重要发现是，成骨细胞衍生的一种梯度表达的分泌性导向分子Semaphorin-3A （Sema3A）对成骨细胞和破骨细胞均发挥调节作用。Sema3A可抑制破骨细胞及脂肪细胞的分化，并可刺激成骨细胞活性。 紫色酸性磷酸酶：紫色酸性磷酸酶是一种金属酶类，其可能是有潜力的抗骨质疏松药物。 艾地骨化醇：艾地骨化醇是维生素D的类似物，能更有效增加骨密度，降低骨折风险。 1，6-双磷酸果糖锶：有报道显示，新型化合物1，6-双磷酸果糖锶能够有效逆转去卵巢大鼠骨转换生化指标的改变。 生育三昔酚：近年来的动物模型实验研究结果提示，生育三昔酚具有抗骨质疏松作用。 miR-214 拮抗剂：研究提示，小分子核糖核酸（miRNA）在骨骼细胞分化及骨形成中发挥着重要作用。miR-214拮抗剂是有潜力的骨形成促进剂。 肠道微生物：有研究发现，肠道微生物能够调节骨量，是骨质疏松症防治的靶点之一，具有重要研究价值。