抗凝药物治疗现状山东大学齐鲁医院心内科季晓平.pptVIP

抗凝药物治疗现状山东大学齐鲁医院心内科季晓平 经典凝血机制 凝血过程的“瀑布学说”是1964年Macfarlane、Davies和Ratnoff分别提出而逐步完善的，认为是一系列凝血因子相聚酶解激活的过程，分为内源性凝血途径、外源性凝血途径 内源性凝血途径 参与凝血的因子全部来自血液，它的启动因子是Ⅻ因子，是指从Ⅺ因子激活到Ⅹ因子被激活的过程，包括因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ca2+、PK（血浆激肽释放酶原）、HMWK（高分子激肽原）之间的相互作用 当血管壁发生损伤，内皮下组织暴露，Ⅻ因子与带负电荷的内皮下胶原纤维接触就被激活为Ⅻa，少量Ⅻa与HMWK可使PK转变为激肽释放酶，后者又可与HMWK一起迅速激活大量Ⅻa，Ⅻa 又同时激活Ⅺ因子。激活的Ⅺ再在Ca2＋的存在下激活Ⅸ因子，从而进一步激活Ⅹ因子 外源性凝血途径 始动凝血的TF（组织因子，因子Ⅲ）来自组织，而不是血液，是指从TF的释放到Ⅹ因子被激活的过程，包括TF、Ⅶ因子和Ca2+之间的相互作用 当血管损伤暴露后，组织因子与血液接触，它可与激活的Ⅶ因子一起形成复合物，在Ca2＋的存在下使Ⅹ因子激活为Ⅹa。酶动力学研究证明：Ⅶa因子的活性（即激活Ⅹ因子的作用）可因TF的有无相差40000倍 凝血共同途径 是指Ⅹ因子的激活到纤维蛋白形成的过程，包括因子Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、Ⅰ、Ⅷ、Ca2+之间的相互作用 过程分为：凝血酶原复合物的形成 、凝血酶形成 和纤维蛋白形成 凝血酶原复合物的形成：即因子Ⅹa、Ⅴa、Ca2+与PL（磷脂）在磷脂膜上组成的复合物，也称凝血活酶 凝血酶形成：在凝血酶原复合物的作用下，凝血酶原转变为凝血酶 纤维蛋白形成：纤维蛋白原在凝血酶作用下转变成纤维蛋白单体，然后在Ⅷa和Ca2+的作用下，纤维蛋白发生交联形成不溶的稳定的纤维蛋白，从而形成血凝块 在整个凝血过程中，中心环节是凝血酶的形成，一旦产生凝血酶，即可极大加速凝血过程 对传统凝血机制的修正 外源性凝血途径对凝血过程的启动有着非常重要的作用，而内源性途径对凝血过程起一个放大和维持的作用。血液凝固的启动大多由组织因子而不是Ⅻ因子所触发 因子Ⅶa与组织因子结合后可激活因子Ⅸ和因子Ⅹ，且因子Ⅹ的活化比因子Ⅸ的活化更有效率，因子Ⅹa 可将少量的凝血酶原转变为凝血酶 凝血酶反馈激活因子Ⅴ和因子Ⅷ，并通过激活与血小板结合的因子Ⅺ，导致因子Ⅹa 的进一步形成，从而形成更多的凝血酶，激活纤维蛋白原生成纤维蛋白并最终形成血栓 抗凝药物 经典的抗凝药物 维生素K拮抗剂（华法林 ） 普通肝素（UFH） 低分子肝素(LMWH) 新型抗凝药物 直接凝血酶抑制剂 Ⅹa 因子抑制剂 不同LMWH及肝素的抗因子Ⅹa ：Ⅱa 的比值 肝素抗Xa因子和抗IIa因子活性随着分子量的变化而改变 肝素 在体内和体外都具有抗凝作用，肝素抗凝的主要机制在于它能结合血浆中的一些抗凝蛋白，如抗凝血酶Ⅲ和肝素辅助因子Ⅱ等，使这些抗凝蛋白的活性大为增强 作用血管内皮细胞，使之大量释放TFPI和其他抗凝物质来抑制凝血过程 分子量较大的肝素除了能与抗凝血酶Ⅲ结合外，还能与血小板结合，结果不仅抑制血小板表面凝血酶的形成，而且抑制血小板的聚集与释放 肝素的局限性 药代动力学局限性 血浆蛋白、巨噬细胞、内皮细胞及细胞外基质结合，使肝素的抗凝效应个体差异极大，必须监测APTT 物理学局限性 对于与血小板或凝血酶原酶复合物结合的Xa因子不起作用，无法灭活与纤维蛋白或细胞外基质结合IIa 生物学局限性 骨质减少症：是由于肝素与成骨细胞结合，导致破骨细胞激活所致 血小板减少症：是由于肝素与血小板4因子 (PF4)结合形成了与HIT抗体结合的抗原，导致自身免疫反应 低分子量肝素 天然肝素是一种分子量不均一的混合物，分子量为3000-57000kDa不等，这种不均一是生物合成过程有差异所致。不同分子量肝素的生物作用也不完全相同 一般将分子量在7000以下肝素称为低分子量肝素（low-molecular-weight heparins，LMWHs） LMWH是肝素经化学或酶法解聚而得，分子量为4000-6500kDa LMWH抗因子Ⅹa ：Ⅱa 在4:1-2:1之间，其更倾向于失活因子Ⅹa 而不是凝血酶 低分子肝素的制备方法 低分子肝素 制备方法 那屈肝素 亚硝酸解聚法 达肝素 亚硝酸解聚法 + Ultimol提纯 依诺肝素 苄基化后进行碱解聚 亭扎肝素 使用肝素酶进行酶法解聚 LMWH的临床研究 LMWHs在UA/NSTEMI的临床研究 LMWH应用于STEMI的临床试验 在死亡或MI终点方面LMWH比UFH更有