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《药物设计学》本科专业课 基于性质的药物设计 Properties Based Drug Design 复旦大学药学院药物化学教研室 李 炜 wei-li@fudan.edu.cn 定 义 降血压药物卡托普利的分子结构 HS H H C 氢键 3 O N COOH 分子形状、分子柔性、分 子量、分子极性等… 电荷 疏水 是基于化合物的理化性质的药物设计吗？ 小分子药物研究与开发的典型流程 多种途径 FDA批准上市 先导发现 研究中新药 INDs (Investigational New Drugs ) 药物设计与开发 新化学实体 NMEs (New Molecular Entitles) 新技术新方法促进了先导结构的发现 • 组合化学(Combinatorial Chemistry) /平 行合成法 (parallel synthesis) 能够短期内合成大量化合物 • 基因组学、现代分子生物学的发展推动了 高通量筛选 (High Throughput Screening, HTS) 方法的成熟 能够短期内快速筛选大量化合物的潜在活性 FDA近年来批准的新药数量 Nature Reviews Drug Discovery, 2011, vol10, 82-85 药物研发的主要失败因素 普伦蒂斯发现： • 药动学性质不佳和副作 用占药物研发失败以上 一半比例； • 药物缺乏药效同样可能 与药动学性质密切相关。 这是“基于性质的药物设 计”所要解决的基本问题 怎样理解“基于性质的药物设计” ？ • 药物的药物动力学是药物的宏观性质在吸 收、分布、代谢和排泄上的反应 ☆基于性质的药物设计（PBDD ）指的是针对药物或 药物候选物结构进行药动学性质设计与优化，以 实现药物或药物候选物的良好口服吸收、定向分 布、可控代谢、优化消除或降低毒副作用的目的。 性质是药物分子的宏观与微观结构的综合反映 △ 肌体对药物的处置： 药物动力学 性质与药物疗效密切相关 • 化合物的水溶性过大或脂溶性过高 药物口服吸收困难 • 化合物到达不了作用的部位 缺乏药效 性质与药物副作用密切相关 • 药物体内分布与副作用有关 抗肿瘤药物的细胞毒性骨髓抑制；