BCAR1／p130Cas蛋白与乳腺癌抗雌激素药物耐药的相关研究.pdfVIP

· 52 · 中华乳腺病杂志(电子版)2O07年1月 第 1期 试刊 ChinJBreastDis(ElectronicVersion)，January2007，NO．1 · 综 述 · BCAR1／p130Cas蛋 白与乳腺癌抗雌激素 药物耐药的相关研究 路洪超 耿翠芝 研究表明，雌激素在诱导乳腺癌发生和细胞 其周围环境之间的相互作用的变化 (旁分泌相互 增殖方面起到重要的作用 ¨J。雌激素及其受体 作用)等一直被认为是抗雌激素药物耐药的主要 组成的蛋白复合体作用于乳腺细胞，促进多种基 原因 “J。此外，肿瘤细胞的遗传或后天改变也 因的转录调节 。临床上，大约 2／3的乳腺癌雌 被认为是抗雌激素药物耐药原因之一¨ ”。尽 激素受体 (ER)阳性，且具备生物活性功能，能促 管这些假设对说明抗雌激素药物耐药的原因有一 进和维持乳腺肿瘤细胞的生长 J。因此，临床 定作用，但是到 目前为止，还不能解释大多数病人 上通过检查乳腺癌细胞是否含有 ER，和 ER对雌 抗雌激素药物耐药的共 同原因l14]。抗雌激素药 激素的应答性来决定是否应用抗雌激素药物。抗 物耐药的发展很可能是一个多因素的过程。三苯 雌激素药物一旦与ER结合可使 ER的构象发生 氧胺耐药可能是多种机制造成 的，其中包括基因 异常改变，并导致无活性转录复合物，不能再调节 变化导致的ER突变体和剪接变异体、以及三苯 其靶基因的表达。这种雌激素反应模式的抑制可 氧胺的吸收、分配、代谢变化等。因此三苯氧胺耐 以阻止细胞增生并且 阻止肿瘤无休止地生 药的机制在癌生物学上是一个综合性变化 。 长 。已经证 明，内分泌疗法的作用机制就是 2000年，有学者 阐述了一种研究抗雌激 减少血清雌激素水平或阻断雌激素对癌细胞的作 素药物内在性耐药的新方法，随即的临床实验亦 用 。抗雌激素药物尤其是三苯氧胺在治疗激 证实了这一设想。他们将逆转录病毒插入介导诱 素敏感型乳腺癌方面很有效。然而，临床上仅约 变产生耐药细胞，以此检验乳腺癌抗雌激素药物 1／2的ER阳性患者对三苯氧胺有疗效反应 ；也就 耐药性基因的部位。Lambert等 把逆转录病毒 是说 ，另外近 1／2的患者表现为不明原 因的耐药 插入诱变应用到人类雌激素依赖型乳腺癌细胞株 反应。当前研究表明，一些蛋 白参与了乳腺癌 内 ZR-75．1上 ，证 明有缺 陷的鼠逆转录病毒在 ZR一 分泌治疗过程 中的耐药机制L8]。 75．1细胞株基因组上随机整合，使雌激素依赖型 细胞转化为三苯氧胺耐药型。截至 目前，普通整 1 乳腺癌抗雌激素药物耐药 合位点的基因定位和细胞介导的基因转移试验已 抗雌激素药物耐药是乳腺癌治疗进程中的严 经确定 了 3个独立 的基 因座 (BCAR1，BCAR2， 重障碍之一。已经证实，ER阳性的原发性乳腺癌 BCAR3)，它们和抗雌激素药物耐药有关 ¨。 患者 中大约 1／2患者对三苯氧胺治疗有客观效 与抗雌激素药物耐药细胞表型相关的第一个 果，其余有较短的疾病稳定期(6个月内)或快速 基因是 BCAR1(breastcancerantiestrogenresist— 的疾病发展期，这种情况被称为内在性耐药；然而 ance1)。它是用与鼠pl3OCas同源 的衔接蛋 白 几乎所有对三苯氧胺有反应的复发或转移性乳腺 确定的基因，其蛋 白功能尚不清楚，但它是病毒转 癌患者最