白色念珠菌N-肉豆蔻酰基转移酶中药物结合位点的MCSS分析.pdfVIP

V01．29 高等学校化学学报 No．1 OF 2008年1月 CHEMICALJOURNALCHINESEUNIVERSmES 117—123 白色念珠菌Ⅳ一肉豆蔻酰基转移酶中 药物结合位点的MCSS分析 盛春泉1，朱 杰2，张万年1，徐辉1，宋云龙1，张珉1，姚建忠1，缪震元1 (1．第二军医大学药学院，全军药物化学重点实验室，2．科研部，上海200433) 摘要采用多拷贝同时搜寻方法(MCSS)分析得到了CaNMT活性位点的疏水区域、氢键结合位点和负电性 Phel 17，Phel23，Alal27，Phel76和kIl337等残基组成；另一个由Phel 计新结构类型的CaNMT抑制剂具有重要作用．teu451是负电性兼氢键作用位点，是抑制剂设计时所必需考 虑的位点． 关键词^L肉豆蔻酰基转移酶；抗真菌；多拷贝同时搜寻；药物结合位点；药物设计 中图分类号0641 文献标识码A 文章编号0251-0790(2008)01-0117-07 基从肉豆蔻酰CoA转移至某些真核细胞蛋白或病毒蛋白Ⅳ端的甘氨酸上，形成Ⅳ一肉豆蔻酰化蛋 白¨’2J．蛋白质的Ⅳ一肉豆蔻酰基化反应是不可逆的蛋白质修饰反应，经J7＼，一肉豆蔻酰化蛋白具有广泛的 生物学效应，能参与信号转导级联和细胞凋亡等多种生物过程”．4J．NMT已被证实是白色念珠菌、新 型隐球菌等临床重要致病真菌生长和存活所必须的酶，目前已成为一个极具潜力的抗真菌药物作用新 靶点J．因此，寻找特异性作用于致病真菌NMT的抑制剂有望发现具有全新作用机制的新型抗真菌 药物，从而克服现有抗真菌药物疗效有限、耐药性严重和毒副作用大等缺陷． 目前已经报道的NMT小分子抑制剂的结构类型非常少，主要集中于对苯并呋喃类抑制剂的研 Simultaneous 法(MultipleCopy Search，MCSS)是一种分析蛋白质活性位点简便而有效的方法，目前已 经成功地应用于多个药物作用靶点¨n15J．我们已对苯并呋喃类NMT抑制剂进行了三维定量构效关系 研究，从配体角度指导新型抑制剂的设计¨引．本文从受体的角度，将MCSS方法运用于CaNMT活性位 点的分析，阐明CaNMT活性位点的疏水区域、氢键结合位点和电性作用位点，为进行全新药物设计和 虚拟高通量筛选提供了重要信息． 1 MCSS计算原理 个拷贝的探针原子或官能团片段随机分布在蛋白质的结合位点上，然后采用基于经验的势能函数对其 进行能量优化，寻找不同类型官能团在蛋白质活性位点能量合适的结合位置．计算过程中只考虑探针 分子与蛋白质的相互作用，取消探针分子之间的相互作用，这样可将探针分子在能量合适的区域叠合 在一起，大大提高了搜寻效率．MCSS方法同时结合了MonteCarlo和能量优化方法，可以直观地显示 收稿日期：2006旬8．16． 基金项目：国家自然科学基金(批准号资助． 联系人简介：张万年，男，教授，博士生导师，从事药物设计与合成．E·mail：zhangwnk@hotmail．tom 万方数据万方数据 118 高等学校化学学报 不同类型官能团在蛋白质活性位点的分布位置与取向，为合理设计药物提供重要信息，目前已在药物 设计领域广泛使用． 2 实验部分 是一个四聚体，有A，B，C和D四个亚单位，抑制剂结合在A和c亚单位上，因此本研究取出晶体中 300服 的亚单位c作为研究对象．所有分子模拟、活性位点搜寻和MCSS计算和结果分析均在Ofi矛n II 6．9软件包完成．计算中选用的各项参数除非特别指明均采用缺 务器上，采用Insight2000和Sybyl 省值． 2．1 CaNMT活性位点的搜寻 site 采用InsightII的Binding