药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价.pptVIP

药物致Q-T延长及恶性室性心律失常的易患因素评价 药物诱发的Tdps 一、原发因素:  药理作用 (IKr block) Torsades de Pointes TdP – 高危药物 ( 1%) TdP – 低危药物 ( 0.1%) 1 hERG 基因的多态性 2 肝脏P450 酶活性 P450酶分类 根据氨基酸序列相似程度分类 族(相似度?40%) 亚族(?55%) 具体的酶蛋白基因 人体药物氧化代谢的P450酶 属于1?4族，大约5?10种 CYP1A2 CYP2B6 CYP2C9/10 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A3/4 P450酶的个体差异 有些P450酶(如CYP2D6和CYP2C19)的活性存在二态性分布，即遗传多态性 酶活性表型(phenotype) 强代谢者(extensive metabolisers, EM，代谢比0.1) 弱代谢者(poor metabolisers, PM,代谢比12) 酶的基因型(genotype) PM的代谢缺陷属于常染色体隐性遗传 P450酶种族差异 CYP2D6和CYP2C19的遗传多态性在地理上呈现相反分布 CYP2D6弱代谢者在白种人中占5%～10%，在黄种人中占1%～2% CYP2C19弱代谢者在白种人中占3%～5%，在黄种人中占15%～20% 药物与P450酶的关系 酶的底物(substrates) 抑制剂(inhibitors) 诱导剂(inducers) 诱发TdPs 药物 药物 电生理作用 代谢 特非那丁Terfenadine IKr blocker 3A4 substrate 西沙必利Cisapride IKr blocker 3A4 substrate 米贝地尔Mibefradil（） IKr blocker 3A4 inhibitor 红霉素Erythromycin IKr blocker 3A4 inhibitor 阿斯米唑Astemizole IKr blocker 3A4 substrate 夺非特利Dofetilide IKr blocker Renal excretion 索他洛尔Sotalol IKr blocker Renal excretion 酮康唑 （Ketoconazole）对特非那丁（Terfenadine） 导致的QTc 改变的影响 特非那丁 60 mg BID 处方分析 西沙必利 Cisapride 胃肠动力药 (GERD) IKr 阻滞(modest QT effect) CYP 3A4 底物 克拉霉素- 3X 增加浓度 酮康唑 - 8X 增加浓度 1993-1999: 报告FDA 270 例严重心律失常 (70 死亡) 同种类不同药物选择－ 大环内酯14～16元环的内酯化合物，cyp3a4 同用乙胺碘肤酮，地尔硫草，利多卡因，部分他汀，硝苯地平，维拉帕米，华法令 3 血钾的影响 血钾浓度对药物诱导的IKr 阻滞的影响 4 性别差异  三、相关指南 新药的评估- 危险性 临床前期 对人体QT的影响 Mean mean max changes c/w PBO Categorical analysis Outliers Special populations Torsades de Pointes VT, VF cardaic arrest 晕厥 死亡 临床评估 基因筛选？ P450酶活性评定？ QT监测 其他？ 谢谢！ 14元环红霉素、克拉＋cyp3a4 罗红和16元环交沙、螺旋 15元环阿奇和14元环的地红 Circulation 1996 Feb 1;93(3):407-11Yang T, Roden DM 70 30 67.2 32.8 0 25 50 75 Antiarrhythmics Non-Antiarrhythmics (N=332) (N=189) Female Male 药物诱导的 TdP – 性别差异 Makkar et al JAMA 1993; 270: 2590-2597. Bednar Ruskin (personal communication) 药物诱导的尖端扭转室速的危险因素 1 女性 2 低血钾 3 心动过缓 4 新进转复的房颤，尤其是应用了延长QT的药物 5 心力衰竭 6 应用地高辛 7 高