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第九章 外源化学物的生殖发育 毒性及其评价 卫生毒理学教研室 陈 艳 教学目的与要求 掌握：生殖毒性的概念及表现；致畸试验的试验设计、程序、评价。 熟悉：繁殖毒性试验设计-两代繁殖试验设计、程序和评价；致畸作用的毒理学特点；致畸物的评价与分级；发育毒性体外试验。 外源化学物对雌、雄生殖毒性损害的作用机制；致畸作用的机制。 第一节 概　　　述 哺乳动物的生育繁殖过程 外源化学物对生殖发育的影响 外源化学物对生殖发育的影响以及损害作用的特点 哺乳动物的生育繁殖过程 生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包含生殖细胞发生，即精子发生和卵细胞发生、配子的释放、性周期和性行为、卵细胞受精、受精卵的卵裂、胚泡的形成、植入或着床、胚胎形成、胚胎发育、器官发生（或称器官形成）、胎仔发育、分娩和哺乳过程。生殖发育也可称繁殖过程。 外源化学物对生殖发育的影响 干扰生殖发育的任何环节，并造成损害作用。 可以通过对内分泌系统，特别是对性腺的作用，发生间接的影响。 神经系统对内分泌功能也有调节作用，通过下丘脑-垂体-睾丸轴(下丘脑-垂体-卵巢轴)两条途径作用于生殖发育过程 。 外源化学物对生殖发育损害作用的特点 生殖发育过程较机体其他系统更为敏感 外源化学物对生殖发育过程影响的范围较为广泛和深远 术语基本概念 生殖毒理学(reproductive toxicology)主要研究外源化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定，评定方法即为生殖毒性试验。 发育毒理学(developmental toxicology)主要研究外源化学物对胚胎发育、胎仔发育以及出生幼仔发育的影响及其评定，评定方法称为发育毒性试验，其中主要为致畸试验。 第二节 生殖毒性及其评定 生殖毒理学历史 生殖毒性 生殖毒性的评价 生殖毒理学历史 1950年美国霍普金斯大学医院发现，怀孕期间服用黄体酮，先后有600多名女婴出现生殖器男性化畸形 。 1956年用于治疗妊娠反应的反应停，1961年后出现近万例短肢畸形儿(海豹畸形)。 二恶英(TCDD)造成的大面积污染及其与人群生殖危害的关系至今仍不清楚 。 生殖毒理学历史 过去半个世纪震惊全球的系列中毒或灾难事件的发生，在世界范围内提高了人们对用药的安全意识，高度关注新的化学物对生殖内分泌系统或妊娠结局的不良影响，促进了与生殖内分泌系统安全相关法律的产生和研究方法指南的问世。 生殖毒性 外源化学物对生殖的过程的损害作用可以表现为性淡漠，性无能或各种形式的性功能减退。雌性可出现排卵规律改变，月经失调或失经，卵巢萎缩，受孕减少，胚胎死亡，生殖能力的降低不孕或不育等。雄性可表现为睾丸萎缩或坏死，精子数目减少。 生殖毒性的评价 外源化学物对生殖过程作用的评定主要通过生殖毒性试验来进行。 生殖毒性试验可以全面反映外源化学物对性腺功能、发情周期、交配行为、受孕、妊娠过程、分娩、授乳以及幼仔断乳后生长发育可能发生的影响。 生殖毒性的评价 评定的主要依据是交配后母体受孕情况（受孕率）、妊娠过程情况（正常妊娠率）、子代动物分娩出生情况（出生存活率）、授乳哺育（哺育成活率）以及断奶后发育情况等。 是检查外源化学物对动物生育繁殖机能有无损害作用的试验。 生殖毒性的评价 试验方法原则 受试动物：性成熟大鼠、小鼠或家兔 剂量分组:一般设立三个剂量组（至少两个剂量组）和一个对照组 染毒途径:动物接触受试物的方法应参照人类实际接触途径 动物数:每组雌雄各16到20只，或雌16到20只，雄8到10只 生殖毒性的评价 试验方案 : 三代两窝 生殖毒性的评价 两代一窝(和一代一窝)生殖试验 生殖毒性的评价 观察指标： 受孕率（％）:反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况 正常分娩率（％）:反映雌性动物妊娠过程是否受到影响 幼仔出生存活率（％）:反映雌性动物分娩过程是否正常 幼仔哺育成活率（％）:反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力 除上述４个指标外，还应该注意出生幼仔是否有畸形存在，对死亡的幼仔应进行畸形检查，可为下一步致畸试验提供参考 第三节　发育毒性及其评定 基本概念 致畸作用的毒理学特点 致畸作用机理 外源化学物发育毒性的评价 基本概念 发育毒性(developmental toxicity) 指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用。具体表现可分为: 生长迟缓:即胚胎与胎仔的发育过程在外源化学物影响下，较正常的发育过程缓慢。 致畸作用:由于外源化学物干扰，活产胎仔胎儿出生时，某种器官表现形态结构异常。 功能不全