DISCO法构建ALS抑制剂与受体作用的药效团模型.pdfVIP

第 卷 第 期 物 理 化 学 学 报 $# $% ’ $#* +’ $% 年 月 %%% $% !#! $%’ *% + ! ’ , ! ,-.’/01* %%% !#$% 法构建’# 抑制剂与受体作用的药效团模型! 缪方明 苏华庆 王瑾玲 （天津师范大学晶体化学研究所，天津 -.../0 ） 李爱秀 1 中国人民解放军武警部队医学院，天津 -..234 5 摘要 在受体!6’ 三维结构未知的情况下，利用距离比较法 17 ’ 5 对四个结构特征差别较大 的!6’ 抑制型除草剂进行了研究，构建了该类除草剂与受体作用的可能的药效团模型，为进一步 设计开发新型的!6’ 抑制剂及模拟靶蛋白的活性空腔提供有意义的参考8 关键词9 !6’ 抑制剂， 距离比较法17 ’ 5 ， 除草剂， 药效团模型 学科代码9 :.-.2.3 （ ） （ ） 乙酰乳酸合成酶 !6’ 是植物体内催化支链氨基酸 颉氨酸、亮氨酸、异亮氨酸 生物合成 的第一阶段酶 伤害 的任何外源化合物，都将使支链氨基酸的生物合成受阻，植物生长受 8 !6’ 严重伤害甚至死亡 ;2 8 由于抑制!6’ 生物活性所需要的外源化合物除草剂浓度较低，且此类 除草剂对人和动物基本无毒，因此以!6’ 为靶标进行药物分子设计、开发新颖高效的除草剂具 有重要的现实意义 文献报导 至少是 类以上结构不同的化合物的作用靶标，如：磺酰 8 !6’ 2- 1 5 1 5 （ ） （ ） 1 5 脲 +2 、嘧啶水杨酸 +4 、磺酰羧酸胺 +- 、磺酰嘧啶酰胺 +0 、三嘧啶磺酰胺 + 和咪唑 啉酮1+3 5 类等等;4 - 8 !6’ 的三维结构未知，文献报导的有关!6’ 抑制剂构效关系的研究，多采用传统的二维 构效分析方法，最近也有采用比较分子场分析法（ ）进行的 研究，但这些研究 ?+@! -7*A’!B 大都局限于对同一结构类型分子的研究，对发现结构新颖的先导化合物作用不大 ;0 C / 8 +DEFGH （ ）方法;N （ ） 等人提出的距离比较 ， ，是在生物大分子 受体、酶 三维 7GIFDHJK ?LMDEDFG?H 7 ’ 结构未知的情况下，从一系列作用于同一受体的结构差异较大的药物分子中，寻找它们对生物 活性起关键作用的原子、原子团及其在空间的分布形态，建立药效团模型，并由此确定出所研 究的化合物的活性构象 本文通过对已知的 类 抑制型除草剂的结构进行分析，选择了 8 2- !6’ （ ） ;O 具有代表性的四个化合物 见图 作为我们 研究的对象 2